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Basi molecolari del cancro, Mutazione RB presente anche come mutazione…

- - - - HER
        Codifica per epidermal growth factor receptor, un recettore tirosin-chinasico per un fattore di crescita. Il recettore riconosce il suo ligando, si ripiega su se stesso e forma un dimero che comincia la trasduzione del segnale.
        Questo recettore produce segnali di sopravvivenza, quindi inibizione dell'apoptosi, prosecuzione del ciclo cellulare ed angiogenesi.
        
        Amplificazione del gene HER --> over-espressione dell'EGFR --> amplificazione del segnale per cui inibizione dell'apoptosi, aumento della proliferazione e neoangiogenesi.
        
        Carcinoma alla mammella
        
        Terapia = anticorpi monoclonali come trastuzumab che riconosce recettore, vi si attacca e ne inibisce la funzione. Possiamo anche impiegare anticorpi monoclonali per trasportare sostanze tossiche.
        
        Terapia chirurgica
        
        Farmaci chemioterapici
        
        Radioterapia
        
        Prevenzione
        Mammella = organo facilmente visitabile sia dal medico attraverso mammografia sia dalla donna stessa che può effettuare sistemi di autodiagnosi come palpazione ed osservazione.
      - RET
        Porzione intracellulare tirosin-chinasica + porzione ricca di citochine.
        Espresso da cellule neuroendocrine.
        
        Patologie dovute ad alterazione qualitativa del gene, quindi ad alterazioni della sequenza che possono determinare
        
        Gain of function --> MEN = multiple endocrine neoplasia
        Neoplasie a carico delle gh endocrine caratteristiche dell'infanzia.
        Si hanno alterazioni a carico della porzione ricca di cisteine o tirosin-chinasica per cui il recettore dimerizza spontaneamente e risulta attivo costitutivamente.
        
        Loss of function --> megacolon agangliare congenito
        Mutazione della zona ricca di cisteine che è quella responsabile della dimerizzazione del recettore per cui si hanno problemi nell'attivazione del recettore stesso.
        Si ha mancata innervazione del colon che risulterà quindi immobile.
    - - ABL
        Tirosin-kinasi non recettoriale, quindi non è legata alla membrana. Prodotta come monomero, quando si attiva dimerizza e trasduce il segnale.
        Stimola la progressione del ciclo cellulare, inibisce apoptosi e, nella sua forma normale, entra nel nucleo dove svolge un ruolo di riparazione del DNA.
        
        Patologie sono legate ad alterazioni di tipo qualitativo.
        
        Leucemia mieloide cronica
        Traslocazione dei cromosomi 9 (gene ABL) e 22 (gene BCR) per cui si forma un 9 molto lungo ed un piccoloo cromosoma detto Philadelphia. Sul cromosoma Ph fusione dei due geni che danno origine ad una proteina chimerica ABL/BCR che dimerizza costitutivamente.
        Per ABL dimerizzazione = attivazione per cui in questa mutazione ABL sarà sempre attiva (favorisce ciclo cellulare, inibisce apoptosi ma non entra nel nucleo per la riparazione dei danni al DNA).
        
        Diagnosi
        Malattia a decorso indolente nel senso che possono passare anni dall'insorgenza della malattia alla diagnosi che avviene generalmente attraverso prelievo ematico.
        Diagnosi importante perchè nonostante non porti disagi nella fase iniziale può evolvere in leucemia midollare acuta per cui la cellula mieloide perde capacità di differenziare in GR e megacariociti.
        Attraverso FISH che impiega sonde colorate in grado di evidenziare i geni. In soggetto normale si hanno due pallini luminosi distinti (rosso e verde) che identificano i due geni, in soggetto malato si ha unico puntino di colore intermedio (giallo) ad indicare la fusione dei due geni).
        
        Terapia
        Proteina chimerica funziona legando ATP in un'apposita tasca, è stato sviluppato farmaco (Gleevec) capace di legarsi nella tasca impedendo il funzionamento della proteina.
        Farmaco ha dato:
        
        Risultati positivi: nei pz in cui farmaco è stato efficace non solo si ottenenva blocco della funzione pro-proliferativa ed anti-apoptotica ma anche remissione del tumore perchè cells tumorali morivano di apoptosi;
        
        Risultati negativi: in alcuni pz farmaco non ha avuto effetto o perchè i cromosomi Ph erano due (raddoppio la dose di Gleevec la cui somministrazione è per via orale e non ha grandi effetti collaterali) o perchè la tasca aveva una mutazione per cui preferiva legare ATP piuttosto che farmaco --> medicinali di seconda generazione intelligenti = attaccano solo tasca della proteina chimerica evitando quella della proteina normale.
    - - N-MYC
        
        Patologie sono legate ad alterazioni di tipo QUANTITATIVO
        
        NEUROBLASTOMA
        Tumore pediatrico extracranico più frequente nel bambino, origina da cellule che migrano dalla cresta neurale tra cui ci sono precursori simpatico-adrenergici --> la maggior parte dei tumori insorge a lvl della gh surrenale o dei gangli simpatici.
        Determinato da amplificazione dei gene che codifica per N-MYC localizzato sul cromosoma 2 anche se non è l'unica mutazione responsabile.
        
        Terapia
        Non è possibile colpire il gene che codifica per N-MYC poichè è un fattore usato da moltissime cellule normali, soprattutto nervose.
        Bersaglio --> ALK = recettore tirosin-chinasico per fattore trofico del SN che ancora non si conosce ma che viene espresso durante lo sviluppo del SN e dal neuroblastoma. Impiego di anticorpi monoclonali contro la superficie di ALK.
      - C-MYC
        
        Patologie determinate da alterazioni di carattere QUANTITATIVO
        
        Linfoma di Burkitt
        Tumore solido che colpisce i linfociti B immaturi nei linfonodi (esprimono solo IgM e non IgD). Il gene C-MYC subisce una traslocazione per cui viene inserito accanto alle regioni che codificano per le catene pesanti o leggere delle Ig --> sottoposto agli stessi meccanismi di regolazione a cui sono sottoposte queste sequenze, quindi verrà iper-espresso.
        
        Terapia
        Attraverso Rituximab = anticorpo monoclonale contro CD20, molecola espressa dai linfociti B.
        
        Due forme
        
        Sporadica
        
        A seguito di un'infezione virale non seguita da risposta immunitaria, quindi in caso di immunodeficienze acquisite o congenite.
        
        Agente virale = EPV
        Virus a DNA responsabile della mononucleosi:
        
        Trasmissione con secrezioni salivari;
        
        Decorso asintomatico nei bambini, negli adolescenti e negli adulti sintomatologia più grave per cui si hanno febbre, mal di gola, mal di testa, ingrossamento dei linfonodi...
        
        Entra nei linfociti B aderendo al CD20 e li induce a produrre EBNA che spingono il linfocita a proliferare. Avremo quindi linfocitosi associata ai linfociti B ma anche ai T e ai NK che vengono prodotti per contrastare i linfociti malati.
        
        2 more items...
  - - - Alterazione qualitativa per cui sono mutate degli aa che costituiscono la tasca di legame --> RB si lega al DNA ma non al fattore di trascrizione che risulta sempre attivo.
        
        Retinoblastoma
        Tumore malligno dell'età pediatrica a carico della retina, possibilità di metastatizzare nel SNC seguendo il nervo ottico.
        La mutazione di RB deve riguardare entrambe i cromosomi, qualora riguardasse uno solo dei due il gene sano compenserebbe la mancanza di quello malato.
        
        Forma sporadica
        Il bambino nasce sano e ad un certo punto si ha la mutazione prima di un gene e poi dell'altro.
        
        Forma ereditaria
        Il bambino eredita un cromosoma malato per cui la probabilità di sviluppare una seconda mutazione è maggiore che in un bambino sano.
      - RB è sempre fosforilato, quindi sempre inattivo. Problemi a carico della chinasi 4 o dell'inibitore della chinasi (p16)
        
        Melanoma
        Trasformazione delle cellule staminali dei melanociti.
        Fattori di rischio:
        
        Carnagione chiara;
        
        Esposizione alle radiazioni UV (raggi del sole);
        
        Presenza di nevi: valutati attraverso il codice ABCDE (A=asimmetria, B= irregolarità dei bordi, C= variazioni di colore, D= dimensioni, E = evoluzione).
        Sviluppo:
        
        Fase radiale: melanocita esprime ancora caderine per cui comincia a proliferare in maniera parallela alla cute. Diagnosi in fase radiale determina prognosi favorevole.
        
        Fase verticale: melanociti perdono caderine e cominciano a proliferare in senso verticale approfondandosi nel derma --> possibile metastasi per via linfatica o ematica.
        (Limite max di sviluppo in senso verticale affinché prognosi sia favorevole = 0.76 cm)
        
        Può anche essere determiato da un'alterazione del pathway della beta-catenina = fattore di trascrizione.
        
        Forma inattiva: nel citoplasma, tra le caderine ed il citoscheletro o libera nel citoplasma dove è sottoposta a lisi da parte del complesso APC;
        
        Forma attiva (cellula che prolifera): entra nel nucleo e APC viene degradato.
        
        Nel caso del melanoma la beta-catenina resiste alla degradazione o il complesso APC non funziona.
      - RB viene prodotto correttamente, non ci sono difetti del complesso ciclina-chinasi ma RB non si lega a causa della produzione da parte del Papillomavirs della proteina E7 che si inserisce nella tasca.
        
        Carcinoma della cervice uterina
        Inizialmente poco aggressivo ma se non trattato può estendersi all'utero, alla vagina, ai tessuti circostanti e alla pelvi.
        Causato dal papilloma virus, virus a DNA trasmesso per via sessuale che determina la formazione di porri e verruche nella regione genitale ma anche di malattie veneree come il condiloma acuminato. Papillomavirus responsabili anche dello sviluppo di tumori dell'orofaringe, dell'ano e degli organi genitali maschili.
        
        Prevenzione attraverso Pap-test = prelievo di cellule della cervice uterina che vengono analizzate su striscio per valutare eventuale presenza di atipie.
        Consigliato a tutte le donne sessualmente attive almeno una volta all'anno.
        Inoltre vaccinazione il cui target primario è rappresentato dalle bambine in età compresa tra i 9 ed i 12 anni. Come target secondario abbiamo ragazze +15 e maschi poichè PV può anche essere causa di malattie veneree e tumori tasta-collo.
    - - Mutazione del gene che codifica per p53
        
        Carcinoma alla mammella
        Oltre alla mutazione di p53 si ha anche alterazione dei geni BCRA1 e 2 che codificano per complesso di riparazione del DNA. Possibilità di doppia mastectomia tuttavia questa operazione non garantisce il mancato sviluppo di tumori in altra sede poichè si tratta cmq di alterazione di un meccanismo di riparazione del DNA.