Demam berhubungan langsung dengan tingkat sitokin pirogen yang diproduksi untuk mengatasi berbagai rangsangan. Sebagai respon atas rangsang pirogenik, maka monosit, makrofag, dan sel kupfer mengeluarkan sitokin yang berperan sebagai pirogen endogen (IL-1, TNF-α, IL-6, dan interferon) yang bekerja pada pusat thermoregulasi di hipotalamus.
Sebagai respon terhadap sitokin tersebut maka terjadi sintesis prostaglandin, yaitu prostaglandin E2 melalui metabolisme asam arakidonat jalur siklooksigenase-2 (COX-2) dan menimbulkan peningkatan suhu tubuh. Hipotalamus akan mempertahankan suhu pada suhu tinggi, bukan suhu normal.
Mekanisme demam dapat juga terjadi melalui jalur non prostaglandin melalui sinyal afferen nervus vagus yang dimediasi oleh produk lokal Macrophage Inflammatory Protein-1 (MIP-1) yang tidak dapat dihambat oleh antipiretik.
Kondisi klinis Menggigil ditimbulkan agar bisa meningkatkan produksi panas, sementara vasokonstriksi kulit juga berlangsung dengan cepat untuk mengurangi pengeluaran panas. Kedua mekanisme tersebut mendorong suhu naik. Dengan demikian, pembentukan demam sebagai respon terhadap rangsangan pirogenik adalah sesuatu yang dialami dan bukan disebabkan oleh kerusakan mekanisme termoregulasi