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Anemie, Anemie da ridotta eritrogenesi, Emolisi = processo di distruzione…

- - - - Solo GR
        
        2.C'è una risposta adeguata da parte dei reticolociti?
        
        SI
        A livello del midollo osseo tutto funziona come dovrebbe.
        
        3.1 Ci sono segni di emolisi?
        Indici di emolisi:
        
        Bilirubina totale e coniugata;
        
        Lattico DH (indica la distruzione di cellule ma non è specifico);
        
        Aptoglobina (trasporta emoglobina agli epatociti, quando Hb è abbondante abbiamo basse concentrazioni di questa proteina).
        
        Emosiderina nelle urine.
        
        SI
        
        Anemia emolitica
        I globuli rossi vengono distrutti o per cause intrinseche (difetti strutturali o metabolici) o per cause estrinseche (es. malattie autoimmuni con prod di autoanticorpi contro i GR).
        
        NO
        
        Emorragia acuta o cronica
        Es di emorragia cronica: ulcera gastrica o duodenale in cui si ha piccola ma continua perdita di sangue.
        
        NO
        
        3.2 Dimensione dei GR?
        
        Normale
        Il difetto è a carico del rene che non produce abbastanza EPO.
        
        Maggiore del normale
        Problema a carico della replicazione che è troppo lenta per cui quando Hb ha raggiunto il valore critico i GR sono ancora grandi
        
        Minore del normale
        Problemi nella sintesi di Hb che avviene troppo lentamente per cui l'inattivazione del nucleo avviene ad uno step successivo ed i GR avranno dimensioni minori.
      - Anche altre cellule del sangue
        
        Difetto a carico di tutta l'emopoiesi, consiglio prelievo di midollo osseo per verificare eventuale presenza di leucemie o altre patologie.
  - - - Cause
        
        Insufficienza renale
        Rene non produce abbastanza EPO, inoltre un mancato funzionamento del rene determina intossicazione dell'organismo che si ripercuote soprattutto sul midollo osseo.
        
        Mutazione autosomica dominante = malattia di Blackfan-Diamond in cui si ha eccessiva distruzione delle cellule.
        
        Aplasia midollare
        Sintomatologia compatibile con quella dell'anemia, tuttavi ail deficit riguarda anche altre cellule del sangue per cui si ha eritropenia, leucopenia e piastrinopenia.
        Sviluppo in soggetti predisposti geneticamente e in presenza di fattori scatenanti come radiazioni ionizzanti, farmaci come immunosoppressivi o chemioterapici, metalli pesanti, insetticidi o sostanze chimiche come benzene, infezioni batteriche/virali (es. virus HPV B19 che nei bambini al di sotto dei 5 anni di età determina la 5a malattia con rialzo febbrile, guance arrossate e rugose).
        
        Aplasia pura dei GR
        Malattia autoimmune per cui vengono attaccati i precursori della linea eritrocitaria.
    - - Vitamina B12
        
        Introdotta con alimentazione attraverso consumo di proteine animali e di alimenti di origine animale
        
        Deposito a lvl epatico
        
        Per evitarne la degradazione viene legata da due proteine prima nelle gh salivari e poi nello stomaco. Queste proteine sono rispettivamente la aptocorrina (tolta dai succhi gastrici dello stomaco) e il fattore intrinseco (prodotto dalle cellule gastriche). Viene assorbita a lvl duodenale grazie a recettore che riconosce il fattore intrinseco. Una volta nella cellula il fattore intrinseco viene eliminato e la vitamina viaggia nel sangue legata alla transcobalamina.
      - Vitamina B9
        
        Introdotta con alimentazione attraverso consumo di frutta e verdure.
        
        Nessuna forma di deposito per cui non possiamo permetterci carenze!
    - - Talassemia
        
        Alpha
        Difetto nella produzione della catena alpha dell'Hb codificata da due geni su ciascun cromosoma 16 = 4 geni in tutto.
        
        Mutazione di un solo gene
        gli altri tre compensano ampiamente e non abbiamo quadro anemico.
        
        Mutazione di due geni su stesso cromosoma o su cromosomi differenti
        Talassemia minor
        
        Mutazione di tre geni
        Talassemia major con accumulo di catene beta che precipitano e portano alla distruzione del GR.
        
        Mutazione di tutti e quattro i geni
        HbF formata da due catene alpha e due gamma, mutazione di tutti i geni codificanti per catena alpha è incompatibile con la vita --> morte in utero.
        
        Beta
        Difetto nella produzione della catena beta dell'Hb codificata da due geni presenti sul cromosoma 11.
        Gravità diversa a seconda della forma in cui si presenta la mutazione.
        A causa dell'accumulo della catena alpha, prodotta normalmente, si ha la sua precipitazione e la distruzione dei GR --> anche classificata tra le anemie emolitiche!
        
        Talassemia beta +
        Catena beta viene prodotta ma in quantità minore. La mutazione può essere presente:
        
        In eterozigosi: ridotta produzione della catena beta si traduce in una diminuzione della HbA ma in un aumento dell'HbA2. Quadro clinico della talassemia minor.
        
        In omozigosi: non si ha cmq quadro della talassemia major perchè l'HBA viene prodotta anche se in minime quantità ed il difetto viene compensato da un'aumentata produzione di HbA2 e HbF.
        
        Talassemia beta 0
        Catena beta non viene proprio prodotta.
        
        In eterozigosi: talassemina minor, lieve aumento dell'HbA2.
        
        In omozigosi: talassemia major, livelli molto alti di HbA2 e HbF.
        
        Talassemia beta/delta
        Essendo il gene della catena beta molto vicino a quello della catena beta possiamo avere queste forme di talassemia in cui entrambe queste catene sono assenti.
        
        In eterozigosi: talassemia minor per cui aumenta HbF ma HbA2 è normale;
        
        In omozigosi: talassemia major in quanto non vengono prodotte nè HbA2 nè HbA, solo HbF.
      - Anemia sideropenica
        
        Cause
        
        Rdiotta assunzione di ferro per dieta inadeguata o patologie intestinali.
        
        Aumento della perdita di ferro in caso di sanguinamenti o donazioni troppo frequenti;
        
        Aumentata richiesta di ferro durante infanzia, pubertà e gravidanza.
    - - Cause
        
        Intrinseche
        
        Difetti strutturali: GR incapace di resistere a traumi e al flusso sanguigno, non è capace di muoversi correttamente;
        
        Difetti metabolici: GR privi di nucleo ma hanno cmq numero ridotto di attività enzimatiche indispensabili per la loro sopravvivenza.
        
        Estrinseche
        Eritrociti costruiti in maniera corretta ma attaccati dal sistema immunitario --> anemie immunoemolitiche
        
        Causate da autoanticorpi
        Produzione di anticorpi contro GR, malattie autoimmuni a tutti gli effetti.
        Insorgenza a qualunque età in presenza di predisposizione genetica + fattori scatenanti.
        
        Classificazione
        In base alle caratteristiche termiche dell'anticorpo = T alla quale avviene il riconoscimento.
        
        Da anticorpi caldi
        Legame avviene a temperatura di circa 37°. mediate da IgG, prevalente emolisi extravascolare.
        IgG riconoscono ag proteico, in particolare RhD.
        
        Da anticorpi freddi
        Legame con T<37°, mediate da IgM. Prevalente emolisi intravascolare.
        IgM riconoscono ag zuccherino,
        
        Da anticorpi misti
        Sia anticorpi caldi che freddi
        
        Da farmaci
        In individui geneticamente predisposti a seguito dell'utilizzo di determinati farmaci.
        
        Causate da alloanticorpi
        
        Trasfusioni
        Sui GR scheletro glucidico formato da N-acetilglucosammina, due residui di galattosio ed uno di fucosio aggiunto dalla fucosiltransferasi.
        
        Gruppo Bombay: assente fucosio per difetto fucosil-transferasi;
        
        Gruppo A: + N-acetilglucosammina;
        
        Gruppo B: + galattosio.
        Nel nostro siero anticorpi diretti contro il gruppo sanguigno che non possediamo --> anticorpi naturali, non vengono prodotti in seguito a contatto con gruppo diverso dal nostro ma per contatto con glicolipidi batterici che sembrerebbero mimare i nostri gruppi sanguigni.
        
        Incompatibilità materno-fetale
        
        Non riguarda gruppo AB0 (gruppo sanguigno determinato da zuccheri, quindi mamma ha anticorpi ma di classe IgM quindi non passano placenta) ma RhD (proteina, quindi sviluppo di anticorpi IgG che passano placenta x presenza nel sinciziotrofoblasto del recettore neonatale delle Ig).
        Necessaria fase di sensibilizzazione che avviene durante prima gravidanza per contatto dei due sangui o durante parto o nel corso di aborto, prelievo di villi coriali o amniocentesi.
        Nella seconda gravidanza se mamma è Rh- e feto Rh+ le IgG della mamma passano la placenta e determinano emolisi dei GR del feto --> ittero
        
        Terapia
        
        Al momento del parto somministrazione di anticorpi anti-Rh che attacchino i GR del feto entrati nel circolo materno evitando sensibilizzazione della mamma;
        
        Se la mamma è già sensibilizzata si prova a spegnere SI della mamma con corticosteroidi, si effettua plasmaferesi (riduzione anticorpi nel siero materno) o trasfusione in utero.
        
        Miste
        Eritrociti hanno difetto strutturale ma non c'è emolisi spontanea, è necessario fattore scatenante
        
        Emoglobinuria parossistica notturna
        
        Mutazione acquisita, NON congenita, del gene PIGA sul cromosoma X della cellula staminale emopoietica. No forma congenita perchè, a seguito di esperimento in cui si provocava la stessa mutazione su embrione di topo, si aveva morte in utero.
        
        PIGA codifica per l'enzima fosfatidilinositono N-acetilglucosaminilesterasi che costruisce il glicofosfatidilinositolo, molecola che permette l'ancoraggio alla membrana di determinate proteine.
        
        Difetti a carico di tutte cellule del sangue ma soprattutto dei GR: non riescono ad esprimere in superficie CD55 e CD59 che li difendono da attacco del complemento. Inoltre non possono mettere in atto altri meccanismi di difesa perchè anucleati.
        
        Emolisi si verifica in corrispondenza di eventi che portano attivazione del complemento (es. infezioni virali, batteriche...) ed è intravascolare (> coinvolgimento di fegato e rene);
        
        Possibili complicanze: sviluppo di aplasia midollare e vcvs i pz affetti da aplasia midollare talvolta sviluppano emoglobinuria parossistica notturna.
        
        Tipologie
        NB nonostante possiamo riconoscere tre tipologie, in individuo affetto abbiamo diverse sottopopolazioni di GR che si mantengono costanti nel corso della vita. Es. nello stesso individuo una certa popolazione di GR non esprime CD59, un'altra li esprime normalmente...
        Il fatto che popolazioni si mantengono costanti ha permesso di invalidare ipotesi circa la causa di questa mutazione: si pensava che venissero prodotti anticorpi contro CD55 e 59 e che venissero dunque favorite cells PIGA-, ma se così fosse con il passare del tempo la percentuale di GR in cui queste molecole sono assenti dovrebbe aumentare --> non è così, le percentuali si mantengono costanti --> ipotesi non valida.
        
        Tipo I
        Espressione quasi normale di molecole per cui si riesce cmq a creare un sistema di ancoraggio alla membrana.
        
        Tipo II
        Ridotta espressione
        
        Tipo III
        Mancata espressione
        
        Diagnosi
        Attraverso immunofluorescenza e citofluorimetria.
        Si va a vedere la presenza del CD59 sulla superficie delle cellule del sangue del paziente con sospetta EPN usando anticorpi monoclonali marcati con molecole fluorescenti.
        Necessari:
        
        Controllo negativo: cellule del sangue caratterizzate da fluorescenza spontanea, occorre quindi andare a vedere fluorescenza spontanea dei GR e prenderla come riferimento --> dobbiamo andare oltre a quella che è la fluorescenza spontanea dei GR;
        
        Controllo positivo: GR di un individuo sano marcati con anticorpi fluorescenti.
        Sovrapponiamo quindi i risultati ottenuti con i due controlli:
        
        Tipo I: GR leggermente meno fluorescenti rispetto a individuo sano;
        
        Tipo II: fluorescenza ulteriormente ridotta;
        
        Tipo III: risultato si sovrappone al controllo negativo.
      - Sintomatologia
        
        Iperplasia midollare, quindi aumento dei reticolociti in circolo;
        
        Aumento della bilirubina con conseguente ittero = colorazione giallastra della cute e delle congiuntive;
        
        Aumento lattico DH;
        
        Epato-splenomagalina con aumento di emolisi extravascolare;
        
        Sofferenza renale con aumento di emolisi intravascolare.