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生技概論第九章單株抗體及其應用發展 - Coggle Diagram

- - - - 酵母菌醣化作用結構與哺乳類差異大
  - - - 可用於量產完整抗體
      - 穩定安全
    - - 成本高
    - - 將帶有重組抗體基因的質體插入染色體中
  - - - 無醣化作用，無法對人體蛋白質修飾
      - 完整抗體為複雜分子，非最佳量產來源
    - - 不發生醣化作用的抗體片段才能量產
      - 腫瘤細胞的穿透性較佳，可使用抗體片段
    - - 便宜
  - - - 能提供需求量大的抗體試驗
      - 相較細菌培養便宜
  - - - 誘導
    - - 植物中碳水化合物的組成方式與哺乳類動物十分不同，以致於許多醣化作用的結果有差異
    - - 以基因槍的方式製作基因轉殖植物
- - - - muromonab-CD3
        
        用來避免急性排斥
    - - 因此不會將之排除
  - - - 但由於人類的B細胞株十分不穩定，不如老鼠的B細胞株，只能產生少數的抗體
- - - - 例如
        
        人類化及嵌合式單株抗體都有令人振奮的表現，在此十種單株抗體中，有五種是人類化單株抗體，四種為嵌合式單株抗體
  - - - 從統計數字中可看出此兩類抗體的核准成功率均有1/4左右
      - 而其中較晚開始的人類化單株抗體較具潛力，增加了之後的成功機率
  - - - 阻擾重要的細胞生長因子或受體。
      - 直接引起細胞凋零(apoptosis)。
      - 抓住標的細胞，召喚其他如抗體引起的細胞毒弒作用或補體毒弒作用。
      - 攜帶具細胞毒性的放射性元素或毒素至標的細胞
  - - - 人類化單株抗體技術是由Protein Design Labs (PDL)公司研發出來的，目前以技術轉移的方式供製藥公司使用
      - 人類化抗體的發展成功可說是單株抗體在臨床應用的一個新的里程碑，也奠定了此項技術在臨床應用時的新標準
      - 在2002年底，第一個由噬菌體表現的抗體即已成功上市成為新藥，足見此技術之潛力，有更多的公司投入此領域
      - 由於此技術的產品專一性高，療效卓著，是目前成長最快速的蛋白質藥物
- - - - 可以持續生長分裂
      - 能針對已知抗原產生特定的抗體(即單株抗體(monoclonal antibody))
    - - 正常的合成步驟
        
        全新合成(de novo pathway)(詳見圖例)
      - 備用的補救途徑
        
        利用其他的中間產物來當原料
        
        如果沒有HGPRT酵素，就無法利用這種途徑來合成核苷酸
      - 圖例
  - - - 篩選方式:免疫反應
        
        免疫放射分析（radioimmunoassay，簡稱RIA）
        
        常用:ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay)
        
        圖示
        
        1.將抗原固定在96孔的培養盤
        
        2.加入培養過融合瘤的培養液，此培養基中含有融合瘤分泌出的單株抗體
        
        3.再加入帶有酵素的二次抗體
        
        4.以反應強度來判斷該抗體的強弱
- - - - 如參與腫瘤癌化的細胞訊息傳遞的Tyrosine激化酶
    - - 這類分子如CD20、CD22、CD33及CD52等已知在腫瘤細胞之表面均會過量表現，特別是造血幹細胞(hematopoietic)來源者
    - - 這類蛋白質的定義是指只在胚胎時期會短暫表現，成體不表現，但在癌細胞中又再度不正常表現的蛋白質
    - - 由於腫瘤的生長與血管新生作用(angiogenesis)有密切關係，以腫瘤的血管作為標的有多種優於傳統細胞毒弒作用的好處
        
        (2) 適用於各種腫瘤
        
        (3) 對正常細胞無毒害
        
        (4) 更能有效阻止癌細胞移轉(metastasis)所造成的癌細胞擴散現象
        
        因此抗血管新生藥物也成為目前治癌藥物中較具吸引力的一個方向之一，只要有效阻撓參與血管新生作用的各種訊息傳遞途徑，即可達到目的
        
        腫瘤間質(stroma)
        
        有越來越多的研究顯示腫瘤細胞間質與癌細胞之間的關係密切，如細胞基底層(basement membrane)的性質及成分等，對癌細胞從生長到癌細胞移轉均有影響
        
        (1) 抗原在腫瘤內皮細胞(endothelium)穩定表現，不太容易產生抗藥性
        
        支持療法
        
        單株抗體不僅可以用於治療癌症，也可以提供癌症病人支持療效
        
        例如已知TNF-α(tumor necrosis factor a)與癌症病人的體重減輕及體能消耗現象(cachexia)有密切關係，以單株抗體阻礙TNF-α的功能，即可減緩病人衰弱的症狀
        
        在實際使用抗體治療時，不僅可以直接阻撓蛋白質的功能，同時也可以利用下列方式來達到毒弒腫瘤細胞的目的
        
        放射性標記的抗體
        
        將放射性物質與抗癌抗原的抗體結合，讓抗體把放射性物質帶至癌細胞，並將癌細胞殺死
        
        這種技術有其缺點，由於治療癌症的放射性元素只需低劑量即有效果，難保抗體不會將放射性物質送至正常的組織；另一方面，對於代謝這類分子的器官如肝臟，也可能有毒害作用
        
        再者，帶有放射性物質的抗體，雖然仍具有專一性，卻可能因此改變在體內原本的醫療特性，目前已上市的Zevalin及Bexxar（見表9-5）是這類抗體的成功代表
        
        免疫毒素
        
        簡單的說，就是將生物性的毒素蛋白與抗體結合，利用抗體將毒素帶至癌細胞，例如細菌的毒素即可與認識癌細胞的抗體結合，將毒素帶至癌細胞，但由於能攜帶的劑量十分低，對於惡性腫瘤的清除仍不太有效。
        
        目前已上市的Mylotarg（見表9-5）攜有細菌的Calicheamicin毒素，會與DNA結合，使DNA斷裂，進而細胞凋零，是此類代表
        
        攜帶藥物前驅體(precursor)
        
        另一種方式是將藥物前驅體分子與抗體結合，當抗體到達癌細胞之後，藥物前驅體分子即可進入細胞，並轉變成真正的藥物，進而清除惡性腫瘤
        
        免疫酵素
        
        將酵素與抗體結合，讓抗體攜帶酵素至腫瘤，然後施以藥物前體(prodrug)，酵素即可在細胞上將藥物前體轉化成為真正的藥物，如圖9-8
- - - - 由骨髓中的造血幹細胞分化而來的
    - - 由骨髓中的造血幹細胞分化而來的
    - - 血液中的血球細胞
      - 淋巴細胞
        
        再分化成可產生抗體的B淋巴細胞及T淋巴細胞
      - 即成為人體免疫系統的重要成員
    - - 每個B細胞經過抗原的誘導所產生的抗體只針對抗原的一個epitope
    - - 一個抗原有多個抗原決定位，每一類B細胞認一個epitope，在血液中就有多株抗體來對抗同一個抗原，因此抗血清
    - - 與免疫系統對付外來抗原最直接相關的是IgG
      - 過敏反應則與IgE有關
      - IgA則是可隨同體液被分泌出來，如唾液、眼淚甚至乳汁中所含的抗體即屬於此類