Nel 1515 il nuovo re di Francia, Francesco I, torno a invadere il Ducato di Milano, sconfiggendo le truppe dei sforza e i loro alleati svizzeri. Quando, nel 1519, Carlo V diventò imperatore del sacro impero romano il regno di Francesco I si trovò accerchiato dai possedimenti dell’imperatore. Gli scontri tra eserciti di Carlo V e francese iniziarono nel 1521 fino al 1525 nella battaglia di Pavia. Francesco I Fu compiuto nella battaglia di Pavia e venne catturato. Tornato in Francia, fece una nuova alleanza contro Carlo V insieme a Papa Clemente VII e alla Repubblica di Venezia e nel 1526 scese di nuovo in Italia. Vinse nuovamente Carlo V. , Anche perché aveva un esercito molto più grande di quello dei suoi nemici, grazie anche alla presenza dei lanzichenecchi archibugieri. L’avanzata delle truppe imperiali portò a devastazioni saccheggi nelle città nelle campagne italiane. Nel 1527 i lanzichenecchi arrivarono a Roma e Clemente VII fu costretto a rifugiarsi nella fortezza di Castel Sant’Angelo. I lanzichenecchi furono lasciati liberi di saccheggiare la città e rubando i tesori durante il cosiddetto sacco di Roma.
Lo guardo Italia è lungo e complicato tra la Francia e gli Asburgo si conclusero nel 1559. Quell’accordo portò alla nascita di tre Stati territoriali ben distinti: Francia, Spagna e Germania. Filippo Secondo, risultò il più favorito della vittoria di Dio borgo. L’Italia perse la sua indipendenza e passo quasi tutta sotto il controllo degli Asburgo. Sul canto bene c’è mantenne una certa autonomia.