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Remodelación del músculo esquelético, JONATHAN VELIZ PARALELO: 60,…
Remodelación del músculo esquelético
Propiedades de las Miofibras
Cada grupo muscular se diferencia por su bioquímica, fisiología y metabolismo.
Tienen la capacidad de transformar y remodelar por demandas ambientales.
Diversidad en Miofibras
Tipo I, Tipo IIa (oxidativo) y Tipo IIb (glucolítico).
Fibras de Contracción lenta (Tipo I).
Tienen una menor actividad de ATPasa.
Son ricas en mitocondrias, tienen varios capilares, bajas velocidades de acortamiento y alta resistencia a la fatiga.
Sirven para mantener la postura y tareas que necesitan resistencia.
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Fibras de contracciones rápidas (Tipo II).
Mayor actividad ATPasa.
El metabolismo oxidativo es secundario por eso es propenso a la fatiga inmediata.
Sirven para actividades que requieran fuerza y velocidad.
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Adaptabilidad de la Miofibra
La capacidad del musculo para remodelar y cambiar fenotipicamente se demuestra por inervación cruzada.
Reinervados por nervios de músculos de contracción rápida aumentando la velocidad contráctil.
Reinervados por nervios de músculos de contracción lenta disminuyendo la velocidad de contracción.
Los impulsos específicos de neuronas motoras influyen en el fenotipo muscular.
El entrenamiento físico también induce cambios en el musculo esquelético
Transformar las miofibrillas a un aumento metabolismo oxidativo.
Induciendo transiciones del tipo de fibras.
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La estimulación neuronal reprograma la expresión génica en la miofibra con la utilización de calcio.
Los cambios en la concentración de calcio intracelular determinan la contracción muscular y activan vías de señalización.
Las transformaciones miofibrilares están reguladas por varias vías de señalización
Llevando a la activación de la miríada de genes implicados en el remodelación del musculo esquelético
Señalización de Vías en remodelación de miofibra.
Miofibras responden a factores fisiológicos y señales patológicas por transformación y remodelación.
En la cual una señal extracelular interactua con los receptores de la superficie celular, factores de activación y remodelación miofibrilar.
Se efectúa un cambio en la expresión del gen.
Factor 2 potenciador de miocitos e histonas desacetilasas.
MEF2 Juega un rol importante en la formación del musculo por la activación de específicos genes musculares.
Este se une a una secuencia de ADN rica en A/T en la región de control de varios genes del músculo.
Altos niveles de MEF2 son detectables en el desarrollo del linaje muscular.
Estudios confirman que la actividad de MEF2 es controlada por asociación con la HDAC clase II.
HDAC se une con MEF2 para reprimirla.
Las cinasas HDAC fosforilan a al HDAC para unirla a la chaperona intracelular y enmascarar la secuencia de localización nuclear.
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La HDAC4 al promover la actividad del MEF2 interviene en la transición de las miofibras a un fenotipo de contracción lenta.
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Ademas que la señalización de calcineutrina activa dramáticamente al MEF2.
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Existe 4 de genes de MEF2 A, B, C y D expresados en patrones distintos y superpuestos en embriogénesis ademas en adultos.
La MEF2A aparecen cuando las células ingresan a la vía de diferenciación.
El MEF2C se expresa tarde en la diferenciación.
Las células del musculo esquelético por medio de varios estímulos resultan en la activación de la unión del MEF2D:ADN.
HDAC vía de señalizacíon influye de manera importante en la transformación de las miofibras.
Esto se da en respuesta a fluctuaciones de calcio intracelular por efectos fisiológicos externos.
Calcineurina: Factor nuclear de células T activadas.
Proteína fosfatasa heterodimérica compuesta por una Subunidad A (calmodulina) y Subunidad B (regulador de unión de Ca).
La señalización se inicia por calcio sostenido de baja amplitud para que el Ca se una a la calmodulina.
Activando la calcineurina por la subunidad reguladora, se produce la fosforilización del NFAT
Provocando la translocación del NFAT desde el citoplasma hasta el núcleo para activar conjuntos específicos de calcio (MEF2).
En mioblastos esta activación modula la expresión génica de las miofibras por un subconjunto de genes.
Regula el alza de las proteínas oxidativas dependiendo de la dosis, apoyando la el papel de la calcineurina en la remodelación de miofibras.
La actividad de la calcineurina es importante para mantener la miofibras de tipo I (es mayor en músculos lentos que en rápidos).
La vía de especifidad del tipo de fibras se nota por la reducción de fibras oxidativas al carecer de calcineurinas.
Provocando la disminución de la masa muscular por la eliminación de calcineurina en todas la células.
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La sobreexpreción de un inhibidor proteico de calcineurina (RCAN1) la inhibe en proceso in vivo.
Se reporto que la vía NFAT por la expresión del gen luciferasa que carece sitios de unión de a NFAT y MEF2, no activa el promotor lento de miosina.
Al carecer de NFATc2 o c3 presenta una disminución del tamaño o número de miofibras, pero no en el tipo de estas.
Se ha confirmado que la hipertrofia muscular no depende de la actividad de la calcineurina.
Las calsarcinas son proteínas reguladoras de calcineurina en el sarcómero y también alivia la inhibición de esta.
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Esta promueve a las fibras de tipo I
Es activada por ondas de calcio y un sensor de actividad contráctil por fluctuaciones de Ca.
Dependiente de calcio / calcodulina Proteína quinasa, proteína quinasa C, y PKCmu / proteína quinasa D.
HDAC tipo II se unen directamente MEF2 y esta mediado por 18 aminoácidos.
La fosforilización de las HDAC de la clase II da la exportación desde el núcleo y activación de genes dependientes.
Llevando a la remodelación muscular, ha habido gran interés por las quinasas que participan.
La señalización de la calmodulina quinasa da la fosforilización de las HDAC .
Se sabe que la CaMK es sensible al calcio y se activa durante la hipertrofia y adaptaciones de resistencia.
Sin embargo no se expresa endógenamente en el musculo esquelético.
PKC promueve la exportación de HDAC5 al núcleo por fosforilización de sitios de arranque.
La estimulación de PKC-theta esta asociada a la resistencia de insulina.
PKD actúa como quinsa efectora descendente de PKC.
Proliferador de peroxisomas activado por receptor Delta y coactivador gamma receptor-1 alfa.
El PGC-1α es un regulador de la expresión del gen mitocondrial y activa la biogénesis mitocondrial.
Con MEF2 activan la transcripción y sirven como objetivo para la calcineurina.
Efecto combinatorio de activación de múltiples vías de señalización en la remodelación.
Este receptor es activado por el proliferador de peroxisoma (PPARdelta).
Su sobreexpresión implica el cambio del tipo de fibra aumentando el número de miofibras oxidantes.
Inducción de ejercicio de PGC-1α puede activar el PPARdelta.
PGC-1α esta expresada en grasa parda y en músculo esquelético enriquecido por miofibras de tipo I.
Su sobreexpresión resulta en el aumento de fibras de tipo I aumentando el rendimiento muscular y disminuyendo la fatiga.
Ras quinasa: Proteína activada por mitógeno.
MAPK se activa por ejercicio de alta intensidad y electroestimulación.
La vías dependientes de Ras afectan a las fibras en su tamaño y tipo de fibra.
Media el cambio de un gen de una cadena pesada de miosina por lentitud de neuronas motoras.
La PI3K induce el crecimiento muscular pero no altera la distribución.
Factor de crecimiento similar a la Insulina.
La vía de señalización de rapamicina (mTOR) se activa durante la hipertrofia.
Cuando se sobre expresa Akt se produce un aumento en la masa muscular (aumento de miofibras).
El mTOR es una quinasa sensible a rapimicina aumentando el inicio de la traducción de proteínas.
Promoviendo la síntesis de proteínas.
Significado Clínico
Comprender las vías de señalización que controlan la remodelación muscula influye en varias enfermedades.
Como miopatias hereditarias, enfermedades metabólicas y trastornos cardiovasculares.
Distrofia Muscular
La distrofia muscular de Duchenne is un debilitante ligado a un resesivo del cromosoma X.
Una regulación positiva de utrofina alivia la DMD.
La estimulación de la expresión de utrofina de un sitio NFAT se da por la activación de calcineurina.
La miofibras rápidas son afectados con mayor frecuencia con cambios degenerativos.
Se estimula la formación de fibras Tipo I desplazando a las fibras rápidas.
Sobre expresar el IGF-1 reduce la gravedad de la distrofia, demostrando que la modificación de la miofibra es terapeutica.
Trastorno muscular causado por el gen de la distrofia.
Diabetes tipo 2 y Obesidad
La via de señalización de insulina esta controlado por varios eventos de fosforilisación
Transportando GLUT4 al plasma para que se una a la glucosa.
La insulina reduce el desarrollo de la diabetes tipo 2 por que elimina la glucosa del cuerpo
El transporte de glucosa esta relacionado con el porcentaje de fibras musculares de Tipo I
Puede estar involucrado en el desarrollo a la resistencia de insulina.
Las fibras de tipo I tienen mayor capacidad de unión a la insulina y autofosforilación del receptor
Tienen mayor contenido de GLUT4
La sobreexpresión de calcineurina evoca un aumento de fibras I y mejor captación de glucosa
Mejorar el GLUT4 para corregir el transporte de glucosa y mejorar la homeostasis en diabéticos.
Una vía reguladora no insulinodependiente implica AMPK que detecta el aumento en AMP-a-ATP.
Implica modificaciones alostéricas y fosforilación.
La AMPK se activa en respuesta al ejercicio fosforilando proteínas diana aumentando el ATP que genera vías.
Captación de glucosa y oxidación de ácidos grasos.
Aumentando el transporte de glucosa mediante traslocasión de GLUT4.
Los individuos presentan una reducción en la capacidad de oxidación y aumento en la capacidad glucolítica.
Disminución de Fibras de Tipo I.
El PPAR son hormonas nucleares transcripcionales de A.grasos y sus metabolitos.
Teniendo un papel protector contra la obesidad.
Atrofia muscular
Se define como la disminución del tamaño de la miofibra llevando a la disminución de su masa muscular total.
Sarcopenia perdida crónica del músculo y su fuerza.
Caquexia: atrofia muscular por enfermedad o daño en el nervio del musculo.
La miofibras atróficas tiene un área de sección transversal mas pequeña con menos fuerza.
En presencia del IGF-1 PI3K/Akt fosforila a FOXO evitando que active genes relacionados con la atrofia.
NF-kB es un mediador del factor de necrosis del tumor de citosinas y se activa durante el desuso.
Miofibras tratadas con TNF no mantienen actividades contractiles, reduciendo MyoD.
Participación de NF-kB en la caquexia por expresión génica.
Periodos cortos de denervación de miofibras y desuso muscular provoca atrofias.
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Se demostró que la activación de la vía NF-kB induce la atrofia muscular.
Promueve la proteólisis por transcripciones elevadas de MuRF1.
El bloqueo de la vía de NF-kB mejora la atrofia muscular.
La hipertrofia tras incorporar IGF-1 esta mediado por el aumento de síntesis de proteínas.
Por la fosforiliación de Akt y la falta de expresión de MAFbx, pueden ser reducidas por el desuso muscular.
Esteroides Anabólicos
Existe el uso de andrógenos para la remodelación muscular para aumentarla.
Los efectos de la testosterona da una aumento en la potencia de las piernas y fuerza pero sin cambios en fatiga.
Los efectos de la testosterona depende de la dosis suprafisiológicas.
Sus efectos a largo plazo muestran crecimiento de miofibras con mas núcleos.
Los receptores de andrógenos están en las células musculares.
JONATHAN VELIZ PARALELO: 60
Información sacada de:
Bassel-Duby, R., & Olson, E. N. (2006). Signaling Pathways in Skeletal Muscle Remodeling. Annual Review of Biochemistry, 75(1), 19-37.
https://doi.org/10.1146/annurev.biochem.75.103004.142622