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Remdesivir, Referências Bibliográficas, Tópicos em Farmacologia aplicada -…
Remdesivir
Indicação Clínica
Antiviral, tem ação contra várias famílias de vírus, incluindo flavivírus e coronavírus. [2]
Remdesivir, um pró-fármaco análogo de nucleotídeo que inibe RNA polimerases virais, mostrou atividade in vitro contra SARS-CoV-2. [8]
Interações medicamentosas
Hidroxicloroquina
Interação grave
A co-administração pode reduzir os efeitos terapêuticos do remdesivir, pois dados in vitro demonstraram um efeito antagonista dependente da dose do fosfato de cloroquina na ativação metabólica intracelular e na atividade antiviral do remdesivir.
Dessa forma, o uso concomitante não é recomendado.
[6]
Azitromicina e Lopinavir/Ritonavir
O uso concomitante de remdesivir com outros agentes que são conhecidos por induzir hepatotoxicidade pode teoricamente aumentar o risco de lesão hepática, características por dados experimentais e estudos clínicos com o remdesivir.
O uso concomitante de remdesivir com drogas hepatotóxicas conhecidas deve ser evitado quando possível.
Interação moderada
Deve-se monitorar a função hepática do paciente antes e durante todo o tratamento.
[6,12]
Deve ser evitado medicamentos indutores ou inibidores fortes da CYP3A4, pois o medicamento é metabolizado pela mesma [6]
O uso concomitante de remdesivir com drogas hepatotóxicas conhecidas deve ser evitado quando possível. [6, 12]
Indicação para COVID-19
Remdesivir iniciado 12 horas após a inoculação com MERS-CoV reduziu os níveis de vírus pulmonares e danos pulmonares em células pulmonares humanas e em ratos. [4,7]
Ensaios pré-clínicos - Em modelos primatas não humanos, no qual só foi observado efeitos pulmonares e melhora da clínica e dos exames radiográficos, mas não diminui a carga viral no trato pulmonar superior, ou seja, não diminui a contaminação [1]
Estudos in vitro - Em cultura de células, o remdesivir inibiu a replicação viral e uma concentração de 0,77 μM produziu metade da inibição máxima (EC50) [4,5]
Uso off-label em casos de pacientes com Covid-19 passou a ser aceito como alternativa terapêutica após a aprovação pelo FDA em 22/10/2020. [6,12]
Ação contra SARS-CoV e MERS-CoV e, agora, contra SARS-CoV-2 [2,4-7]
Estão ocorrendo estudos em humanos mostrando resultados positivos [2,3,5,7-11]
Efeitos adversos
Hepático: Aumento do TGP/ALT, aumento do TGO/AST [6,7,8]
Renal: Insuficiência renal aguda, diminuição da estimativa da taxa de filtração glomerular (eGFR), aumento da creatinina sérica [7]
Endócrina e metabólica: Hiperglicemia, aumento da glicose sérica [7]
Miscelânea: Reação relacionada à infusão (incluindo hipotensão, náusea, vômito, diarréia, diaforese, dispneia, erupção cutânea, taquicardia, angioedema, febre e tremores) [2,6-8]
Precauções
Realizar testes hepáticos e renais laboratoriais na linha de base e diariamente durante a administração da Remdesivir [6]
Em caso de sinais/sintomas indicativos de reação de miscelânia retardar a taxa de infusão (tempo máximo de infusão: 120 minutos) pode ser considerado para potencialmente prevenir essas reações [6]
Mecanismo de ação
É uma pró-droga de um análogo de nucleotídeos de adenosina monofosfatado, precisa de ser fosforilado 3 vezes para competir pela incorporação nas cadeias de RNA pela RNA polimerase viral
Inibidor da RNA polimerase viral
Inibidor final da replicação viral
[1-6]
Inibidor final da replicação viral
Alerta da OMS
OMS se posiciona contra o uso do antiviral remdesivir no tratamento de pacientes com SARS-CoV-2
Pois os estudos revelaram que o medicamento parece ter pouco ou nenhum efeito na mortalidade de 28 dias, na evolução intra-hospitalar entre pacientes hospitalizados ou sobre evitar a respiração assistida. [3,13]
Farmacocinética
Baixa biodisponibilidade oral
Metabolizado pelas esterases
Metabolizado pela CYP3A4
Ligação à proteína plasmática moderada
Farmacocinética linear
Meia vida > 35h
[6, Bases de dados]
Pico de ação - em torno de 25 minutos após a administração
Dose
Infusão intravenosa ao longo de 30 a 120 minutos [6]
100 mg/20 mL (20 mL)
1º dia de 200mg e 100mg nos outros 4 ou 9 dias, totalizando 5 ou 10 dias de tratamento [2,3,6,7,12]
Referências Bibliográficas
3 - PAN, Hongchao et al. Repurposed antiviral drugs for COVID-19; interim WHO SOLIDARITY trial results.
medRxiv
, 2020.
5 - WANG, Manli et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro.
Cell research
, v. 30, n. 3, p. 269-271, 2020.
4 - PRUIJSSERS, Andrea J. et al. Remdesivir inhibits SARS-CoV-2 in human lung cells and chimeric SARS-CoV expressing the SARS-CoV-2 RNA polymerase in mice.
Cell reports
, v. 32, n. 3, p. 107940, 2020.
1- PARDO, Joe et al. The journey of remdesivir: from Ebola to COVID-19.
Drugs in context
, v. 9, 2020.
2- GOLDMAN, Jason D. et al. Remdesivir for 5 or 10 days in patients with severe Covid-19.
New England Journal of Medicine
, 2020.
6 - US FOOD AND DRUG ADMINISTRATION et al. Fact sheet for health care providers. Emergency Use Authorization (EUA) of Veklury (remdesivir).
Revised 08/2020
, 2020.
10 - Bhatraju, Pavan K et al. Covid-19 in Critically Ill Patients in the Seattle Region - Case Series.
New England Journal of Medicine
, vol. 382,21 (2020): 2012-2022.
9 - Holshue, Michelle L et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States.
New England Journal of Medicine
, vol. 382,10 (2020): 929-936.
7 - BEIGEL, John H. et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19—preliminary report.
New England Journal of Medicine
, 2020.
11 - Wang, Yeming et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial.
Lancet (London, England)
, vol. 395,10236 (2020): 1569-1578.
12 - COVID, First. treatment recommended for EU authorisation. European Medicines Agency, June, v. 25, p. 2020, 19.
8 - GREIN, Jonathan et al. Compassionate use of remdesivir for patients with severe Covid-19.
New England Journal of Medicine
, v. 382, n. 24, p. 2327-2336, 2020.
13 - LAMONTAGNE, François et al. A living WHO guideline on drugs for covid-19.
bmj
, v. 370, 2020.
Tópicos em Farmacologia aplicada
Professora Djane Braz
Natália Lopes de Freitas - 160015812
Caio Cavalcante - 160003644