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藥物治療學－ 肝炎病毒 - Coggle Diagram
藥物治療學－
肝炎病毒
Ｏ客觀
hepatitis B virus
(DNA病毒)
(東南亞、日本、台灣)
抗原= HBsAg表面抗原(復發、
慢性肝炎指標
)/HBeAg包膜抗原(高傳染性指標)/HBcAg核心抗原(
急性肝炎指標
)
抗體= anti-HBs(陰性則
定期追蹤指標
)/anti-HBe/anti-HBc
傳染途徑= 血液傳染(腸外途徑parenterally)
是否會有帶原者，有，因為會形成慢性肝炎
疾病種類= 急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化(cirrhosis)、肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)、晚期肝病ESLD
有藥物治療
有疫苗預防
慢性HBV病程分期：
免疫耐受期immuno-tolerant phase，
－ALT正常
－HBeAg陽性
－HBV DNA高，>100W IU/ml
－肝組織學，輕微發炎與纖維化
－須立即治療
免疫反應期HBeAg-positive immune active phase
－ALT上升
－HBeAg陽性 (wild type)
－HBV DNA高，2000-10W IU/ml
－肝組織學，中度發炎與纖維化
－無需治療，只要持續監測
免疫再反應期HBeAg-negative immune reactivation phase
－ALT上升
－HBeAg陰性 (mutation)
－HBV DNA高，2000-10W IU/ml
－肝組織學，輕微發炎與纖維化
－無需治療，只要持續監測
非複製期inactive HBsAg carrier
－ALT正常
－HBeAg陰性 (mutation)
－HBV DNA低，<2000 IU/ml
－肝組織學，中度發炎與纖維化
－無須治療
B肝病人種類：
慢性B肝帶原者，如同慢性HBV前三病程
非活性帶原者，如同慢性HBV第四病程
急性B肝(猛爆性肝炎)，ALT、HBeAg、HBV DNA都是慢性B肝的10倍以上
急性B肝痊癒者，ALT正常、抗原陰性、抗體陽性
B肝復發者，由非活性帶原者、B肝痊癒者復發，使慢性B肝重新啟動
慢性HBV症狀：
黃疸前期，像是噁心嘔吐高燒、腹水ascite、靜脈曲張出血variceal bleeding
黃疸性肝炎，像是鞏膜黃疸ictreric sclera、皮膚會癢、腹水ascite、肝性腦病變asterixis(->癲癇、昏迷)、蜘蛛形血管瘤spider angiomata
惡化慢性B肝成肝硬化、HCC的風險因子：
HBV DNA高
肝損傷、肝功能不佳
老人
男性
酗酒
有其他肝炎、HIV
HBV genotype C型
hepatitis C virus
(RNA病毒)
(東南亞、日本、台灣)
抗原= Core(殼體蛋白)、E1/E2(莢膜醣蛋白)與非結構蛋白(eg. NS1/2/3/4A/4B/5A/5B；-asvir抑制5A IFN-抗藥性蛋白/-buvir抑制5B RNApolymerase/-previr抑制3/4A protease)
抗體= anti-HCV
傳染途徑= 血液傳染(腸外途徑parenterally)
是否會有帶原者，有，因為會形成慢性肝炎
疾病種類= 急性肝炎(100%)、慢性肝炎(80%)、肝硬化(cirrhosis)(16%)、肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)(6.4%)、晚期肝病ESLD
有藥物治療
沒有疫苗預防，因為RNA病毒容易突變，又其分裂時長很短(每1-2小時倍增)
基因型：
第一型(常見/健保有給付)，常見於美國與北歐
第二型(常見)，常見於北歐與日本
第三型(常見)，常見於印度
第四型(常見)，常見於中東與非洲
第五型(罕見)，常見於南非
第六型(罕見)，常見於香港與南亞
慢性HCV分期：
無症狀期
－沒有症狀
－感染一周內，HCV RNA上升
－HCV RNA=105-107 IU/ml(穩定)時，ALT急速上升
症狀期
－感染3-12周內，症狀出現
－輕度症狀= 疲倦、食慾不振與黃疸
－常見症狀= 疲勞肝腫大
－後期症狀= 脾腫大、睪丸萎縮與腹部靜脈曲張
hepatitis A virus
(RNA病毒)
(北歐、中歐、北美與非洲撒哈拉以南)
抗體= anti-HAV
傳染途徑= 糞口，會在胃腸上皮細胞、肝細胞中繁殖，並藉由腸肝循環一直增殖
是否會有帶原者，沒有，因為不會形成慢性肝炎
疾病種類= 急性肝炎；所以，
不會有肝癌的風險
沒有藥物治療
只有疫苗預防
病程分期：
潛伏期= 28天；
－viremia，感染病毒後的1-2周
臨床期=
－臨床症狀，有免疫反應
－血清RNA，在免疫反應後的17天內
症狀種類：
黃疸前期，像是噁心嘔吐高燒
黃疸性肝炎，像是鞏膜黃疸、皮膚會癢、深黃色尿液、肝腫大hepatomegaly
hepatitis D virus
(缺陷RNA病毒)
(地中海、中東、印度)
抗體= anti-HDV
傳染途徑= 血液傳染(腸外途徑parenterally)
是否會有帶原者，有，因為會形成慢性肝炎
疾病種類= 急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化(cirrhosis)、肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)、晚期肝病ESLD
有藥物治療
有疫苗預防，但是，是B肝疫苗(常與B肝同時感染)
Ｐ計畫
Ｂ肝
(AASLD指引)
須施打疫苗的風險因子：
新生兒
男同性肛交者、HIV
非法藥物施打者
因工作具有感染風險者
有血栓因子失調者
有慢性肝臟疾病者
血液透析、ESRD者
帶原者(高傳染力與否)生下的嬰兒， HBsAg陽性 & HBeAg陽性
－在出生的24小時內施打，B肝免疫球蛋白(HBIG)與B肝疫苗第一劑
－並在出生後第一個月、第六個月，分別施打B肝疫苗第二劑、第三劑
非帶原者(非傳染力與否)的嬰兒， HBsAg陰性 & HBeAg陰性
－在出生的24小時內施打，B肝疫苗第一劑
－並在出生後第一個月、第六個月，分別施打B肝疫苗第二劑、第三劑
一般成人、B肝高風險族群，HBsAg陰性 & Anti-HBs陰性
－自費接種Ｂ肝疫苗三劑
青少年曾在嬰兒時期接種，HBsAg陰性 & Anti-HBs陽性
－自費接種Ｂ肝疫苗第一劑，讓Anti-HBs陽性（>10mIU/ml）
－此種類別女性的嬰兒，應該在2個月內第一劑疫苗，後續如同上面做法
B肝藥物
(AASLD)
首選藥物：
PEG
-IFN-2alpha-2a，成人B肝= 180µg SC
QW
；禁用於兒科
－機轉＝減少病毒進入細胞、調節病毒脫殼與抑制mRNA/蛋白質合成，以及刺激免疫系統
－用於HBeAg(+)慢性B肝、HBeAg(-)慢性B肝、其他藥物有抗藥性的B肝
－禁用於代償性肝硬化、失償性肝硬化或肝衰竭
－ADR=
＊晚期/ 給藥後兩周－＞伺機性感染、甲狀腺功能低下(監測TSH)、肝腎功能損傷、
骨隨抑制(監測CBC；SOL= ESA、G-CSF)
＊早期/ 給藥後數小時－＞嗜中性白血球增加、LFTs(肝功能檢查)、皮膚紅疹、
發燒(SOL= acetaminophen<2g/day)
＊嚴重ADR－＞
腦病變encephalopathy
＊其他常見ADR－＞類流感症狀、強直rigors、脫髮alopecia
－懷孕分級= C級
－TDM= CBC(每月-每3月)、TSH(每3月)
IFN-2alpha-2b，>1歲小孩B肝= 600W IU/m2 IM/SC
TIW
－用於HBeAg(+)慢性B肝、HBeAg(-)慢性B肝、其他藥物有抗藥性的B肝
－禁用於代償性肝硬化、失償性肝硬化或肝衰竭
－ADR= 厭食症
－懷孕分級= C級
－TDM= CBC(每月-每3月)、TSH(每3月)
entecavir(guanine類似物)，成人B肝= 0.5-1mg QD；>2歲小孩= 0.5mg QD(>30公斤者)&依體重調整劑量(<30公斤者)
－機轉= 抑制HBV聚合酶
－用於HBeAg(+)慢性B肝、HBeAg(-)慢性B肝、其他藥物有抗藥性的B肝、代償性肝硬化、失償性肝硬化或肝衰竭
－5年後抗藥性= 1.2%；對lamivudine有抗藥性者的5年後抗藥性= 57% ->
首選替代藥物= tenofovir
－ADR= 乳酸中毒
－懷孕分級= C級
－TDM= 乳酸濃度
－備註= 治療前需檢查HIV
tenofovir dipivoxil fumarate(adenosine類似物)，成人B肝= 300mg QD；>12歲小孩=
－機轉= 抑制HBV反轉錄酶
－用於HBeAg(+)慢性B肝、HBeAg(-)慢性B肝、其他藥物有抗藥性的B肝、代償性肝硬化、失償性肝硬化或肝衰竭，甚至是
HIV
－ADR= 乳酸中毒、Fanconi syndrome(腎小管病變而導致一堆不該出現的東西都在尿中)、骨質疏鬆
－4年後抗藥性= 0% ->
首選替代藥物=entecavir
－懷孕分級= B級
－TDM= 腎功能(CrCl)、骨密度、乳酸濃度
－備註= 治療前需檢查HIV
tenofovir alafenamide(adenosine類似物)，成人B肝= 25mg QD
－機轉= 抑制HBV反轉錄酶；tenofovir的前驅物，tenofovir disoproxil
－用於HBeAg(+)慢性B肝、HBeAg(-)慢性B肝、其他藥物有抗藥性的B肝、代償性肝硬化、失償性肝硬化或肝衰竭，甚至是
HIV
－4年後抗藥性= 0% ->
首選替代藥物=entecavir
－ADR= 乳酸中毒
－懷孕分級= 未知
－TDM= 腎功能(CrCl)、乳酸濃度
－備註= 治療前需檢查HIV
次選藥物：
lamivudine(cytosine類似物)，成人B肝= 100mg QD；>2歲小孩= 3mg/kg QD(MAX=100mg)
－機轉= 與HIV的NRTI(eg. AZT)很相似，抑制HBV反轉錄酶
－用於HBeAg(+)慢性B肝、HBeAg(-)慢性B肝、其他藥物有抗藥性的B肝、代償性肝硬化、失償性肝硬化或肝衰竭，甚至是
HIV
－禁用於YMDD locus上的methionine基因被valine、isoleucine基因取代，造成反轉錄酶結構改變；常見於亞洲人
－
6個月後的抗藥性，來自於YMDD的氨基酸序列突變
->
首選替代藥物= tenofovir
－ADR= 乳酸中毒、胰臟癌
－懷孕分級= Ｃ級
－TDM= 腎功能(CrCl)、骨密度、乳酸濃度
－備註= 治療前需檢查HIV；如果有胰臟癌的症狀時，檢測amylase
telbivudine(thymidine類似物)，成人B肝= 600mg QD
－機轉= HBV特定thymidine nucleotide相似物，抑制HBV聚合酶與反轉錄酶
－用於HBeAg(+)慢性B肝、HBeAg(-)慢性B肝、其他藥物有抗藥性的B肝、代償性肝硬化、失償性肝硬化或肝衰竭
－2年後抗藥性= (HBeAg(+))25% & (HBeAg(-))12% ->
首選替代藥物= tenofovir
－ADR= 乳酸中毒、肌病、上呼吸道感染
－懷孕分級= B級
－TDM= 乳酸濃度
－備註= 如果有肌病的症狀時，檢測creatinine kinase
adefovir(adenosine類似物)，成人B肝= 10mg QD；>12歲小孩= 10mg QD
－機轉= 抑制HBV聚合酶
－用於HBeAg(+)慢性B肝、HBeAg(-)慢性B肝、其他藥物有抗藥性的B肝、代償性肝硬化、失償性肝硬化或肝衰竭
－5年後抗藥性= 29% ->
首選替代藥物= entecavir
－ADR= 乳酸中毒、AKI、Fanconi syndrome(腎小管病變而導致一堆不該出現的東西都在尿中)
－懷孕分級= Ｃ級
－TDM= 腎功能(CrCl)、
Scr(上升，常見於>30mg QD)、骨密度、乳酸濃度
失償性肝硬化結合療法：
entecavir + adefovir
lamivudine + adefovir
干擾素個論：
12個月
的療程，有較好的SVR(持續病毒學反應)
傳統型interferon
－IFN-2alpha-2a/Roferon-A
＊用於
HBV(+lamivudine)、HCV(需合用ribavirin)
、HDV與卡波西氏肉瘤
＊3MU IM/SC TIW，為期12個月
－IFN-2alpha-2b/Intron-A
＊用於HBV、HCV與癌症
＊3MU IM/SC TIW，為期6個月
長效型PEG-interferon(在lysine上接上PEG)
－PEG-IFN-2alpha-2a/Pegasys
＊用於HBV、HCV
＊180mcg SC QW，為期12個月
－PEG-IFN-2alpha-2b/Peg-Intron
＊用於HCV
＊1.5mcg/
kg(須按照體重給藥)
SC QW，為期12個月
治療目標：
減少HBV DNA，而非治癒
治療指標：每6個月一次
肝組織切片檢查正常，常見於臨床試驗
血漿HBV DNA減少
ALT降低或恢復正常
(最慢出現改變)HBsAg
陰性&HBeAg陰性
治療類型：
HBeAg(+)，wild type= 良性B肝
－治療後HBV DNA會減少或偵測不到
－治療後會有seroconversion(抗原減少、DNA減少與抗體產生)
－出現以上情況後停藥，其停藥後藥效可以維持80%效能
HBeAg(-)，precore&core promotor突變= 惡性B肝
－治療後HBV DNA會減少或偵測不到
－治療後
不會有seroconversion(抗原減少、DNA減少與抗體產生)
－只要停藥，就容易復發得長期治療，來永久抑制HBV
首選療法治療時機：
使用於HBeAg(+) + HBV DNA>20,000IU/ml +
ALT>2ULN
使用於HBeAg(-) + HBV DNA>20,000IU/ml +
ALT>2ULN
備註:鹼性磷酸酶（Alkaline phosphatase，AP）&血清胺基轉移酶（Alanine aminotransferase，ALT）
－肝炎其定義為ALT值須 ≧ 3 x ULN （ upper limited normal ） 且 ALT/AP ≧ 5；ALT值 ＜ 3 x ULN，則為異常肝功能監測
－膽汁鬱積定義為AP ≧ 2 x ULN 且ALT/AP ≦ 2；當AP值 ＜ 2 x ULN則為異常肝功能監測異常
－混合型定義為ALT ≧ 3 x ULN且AP值 ≧ 2 ，同時ALT/AP介於2至5間。
慢性B肝要加做
CBC
AFP, alphafetaprotein，腫瘤指標
Anti-HBe
A肝
須施打疫苗的風險因子：
一歲嬰兒
男同性肛交者
非法藥物施打者
因工作具有感染風險者
有血栓因子失調者
有慢性肝臟疾病者
HAVRIX，不活化疫苗
－劑量= (1-18歲)720 ELISA unit IM，共2次，間隔6個月以上
－劑量= (>18歲)1440 ELISA unit IM，共2次，間隔6個月以上
VAQTA，不活化疫苗
－劑量= (1-18歲)25 unit IM，共2次，間隔6個月以上
－劑量= (>18歲)50 unit IM，共2次，間隔6個月以上
Ｃ肝藥物
(EASL)
治療目標：
根除HCV
治療反應：
早期病毒反應EVR
－治療3個月後，病毒降低百倍以上
治療結束反應ETR
－療程後沒有HCV抗原
持續病毒反應SVR
－療程後沒有HCV RNA
復發者relapser
－療程有效但是之後又有HCV RNA
無反應者nonresponder
－療程無效而且之後又有HCV RNA(幾乎沒消失)
部分反應者partial responder
－療程部分有效而且之後又有HCV RNA(沒有完全消失)
治療指標：
SVR
治療流程：
genotype 1
－起始治療= PEG-干擾素 + 依體重調整ribavirin
－第12周，檢查有無EVR
－有EVR，持續治療到48周
－沒有EVR，可以考慮停止療程
genotype 2/3
－起始治療= PEG-干擾素 + 依體重調整ribavirin
－第4周，檢查有無ETR
－有ETR，持續治療到24周
－沒有ETR，可以考慮停止療程
基因療法(簡化療法)= HCV DAAs(direct-acting antiviral)：適合還沒肝硬化或肝衰竭的人
pangenotypic regimens/SOF + VEL= sofosbuvir 400mg + velpatasvir 100mg，一次一粒 QD，為期12周(不論肝硬化與否)
－用於所有genotype的C肝
－機轉= sofosbuvir是前驅物，會在肝臟代謝成GS-461203(uridine類似物)，抑制NS5B RNA聚合酶(不建議用於eGFR<30ml/min/1.73m2)
pangenotypic regimens/GLE + PIB= glecaprevir 100mg + pibrentasvir 40mg，一次三粒 QD，為期8周(無肝硬)/12周(肝硬化)
－用於所有genotype的C肝
pangenotypic regimens/SOF + VEl + VOX= sofosbuvir 400mg + velpatasvir 100mg + voxilaprevir 100mg，一次一粒 QD，為期12周
－只能用於genotype 3的C肝
genotype-specific regimens/SOF + LDV/Harvoni = sofosbuvir 400mg+ ledipasvir 90mg，一次一粒 QD
－用於除了genotype 2/3以外的C肝
－從未使用HIV藥物的1a/1b都為期12周；使用過IFN/RBV的1a/1b，不論是否肝硬化，都為期12周
－機轉= ledipasvir抑制NS5A
－DDR= 兩者都是Pgp/BCRP 受質、兩者與amiodarone併用(加重心搏過緩)
genotype-specific regimens/GZR + EBR= grazoprevir 100mg + elbasvir 50mg，一次一粒 QD，為期12周(HCV RNA<800,000IU/ml)
－用於除了genotype 2/3/5/6以外的C肝
genotype-specific regimens/OBV + PTV/r + DSV/Viekira Pak® = ombitasvir 12.5mg + (paritaprevir 75mg/ritonavir 50mg) + dasabuvir 250mg，一次二粒 QD
－只能用於genotype 1b的C肝
－從未使用HIV藥物的1a(無硬=為期12周&肝硬=為期24周)/1b(無硬=為期12周)；使用過IFN/RBV的1a/1b，無硬=為期12周&肝硬=為期24周
－機轉= ombitasvir抑制NS5A(禁用於CTP classC)；paritaprevir抑制NS3/4A(禁用於CTP classC)；dasabuvir抑制NS5B RNA聚合酶(禁用於CTP classC)
－DDR= CYP3A4/2C8/2D6受質
沒有肝硬化使用時機：
慢性C肝，且沒有接受任何治療
不論哪種genotype都行
療法一：GLE + PIB，與食物並用，為期8周
療法二：SOF + VEL，為期12周
有肝硬化使用時機：
慢性C肝，且沒有接受任何治療
不論哪種genotype都行
肝硬化的證據:
－肝結節、脾腫大，且血小板數量＜150,000/mm3
－非侵入式血清學超過臨界值
－transient elastography顯示有肝硬化
－先前肝組織切片有肝硬化
療法一：GLE + PIB，與食物並用，為期8周；所有genotype
療法二：SOF + VEL，為期12周；除了genotype 3以外的其他基因型
沒有肝硬化禁用時機：
之前有接受過治療
懷孕
肝硬化
肝細胞癌
肝移植
ESRD
HIV
HBsAg陽性
有肝硬化禁用時機：
之前有接受過治療
懷孕
肝硬化
－child turcotte pugh(CTP)>7分
－肝性腦病變
－albumin<3.5g/dL
－INR>1.7
肝細胞癌
肝移植
ESRD
HIV
HBsAg陽性
台灣健保給付的簡單療法：
daclatasvir Daklinza® NS5A inhibitor + asunaprevir Sunvepra® NS3/4A protease inhibitor ，用於1b，為期(肝硬)24周/(無硬)12周
Viekira Pak® + ribavirin，用於1a，為期(肝硬)24周/(無硬)12周
須施打A肝與B肝疫苗
genotype 1：療程=48周
PEG
-IFN-2alpha-2a，C肝= 180µg
QW
－ribavirin，C肝= (<75kg)1000mg & (>75kg)1200mg
＊機轉= guanosine類似物，干擾RNA代謝
＊用途= 搭配IFN，用於genotype 2/3的C肝最有效，可以大幅提升SVR
＊ADR= 貧血
＊禁忌=
CrCl<50ml/min，不能使用
－(替代療法)boceprevir OR telaprevir，減少抗藥性
＊機轉= 競爭型抑制NS3/4A
＊DDR= statin(增加肌病肌痛)
PEG
-IFN-2alpha-2b，C肝= 1.5µg/kg
QW
－ribavirin，C肝= (65-85kg)1000mg & (85-105kg)1200mg
－(替代療法)boceprevir OR telaprevir，減少抗藥性
genotype 2/3：療程=24周
PEG
-IFN-2alpha-2a，C肝= 180µg
QW
－ribavirin，C肝= 800mg
PEG
-IFN-2alpha-2b，C肝= 1.5µg/kg
QW
－ribavirin，C肝= 800mg
合併療法：
禁忌:
自身免疫肝炎
肝衰竭
孕婦，或有正在懷孕妻子的男性
血色素病變
CrCl<50ml/min
血液透析
IHD、腦中風
C肝陽性母親的胎兒：
無須接受ＨＣＶ治療
，因為
垂直傳播率低
自發清除率高
發病率延遲
Ａ診斷
A肝指標：
ALT上升(正常值2倍)、serum bilirubin微升、globulin微升，常見於急性無黃疸肝炎
IgG上升
IgM上升，IgM anti-HAV陽性
ALP(alkaline phophatase)上升、gamma-glutamyl transferase上升、total bilirubin上升，常見於膽汁淤積者
B肝指標：
HBsAg，6個月以上
ALT、AST間歇性增加 & HBV DNA高(>10W IU/ml)
肝臟切片liver biopsy
B肝血清學指標：
HBsAg，治療前的急性感染指標&治療後(6個月)的慢性感染指標
－陽性，代表Ｂ肝帶原者
－陰性，代表Ｂ肝疫苗接種成功
HBeAg，具有高傳染力指標
Anti-HBs，代表有免疫力與否，不論是治療成功或接種成功
－陽性，代表Ｂ肝疫苗接種成功、急性治療成功
－陰性，代表沒有抵抗力
Anti-HBe，代表不具有傳染力指標
Anti-HBc，代表是否曾經感染過HBV，不論是否有抵抗力、傳染力
－陽性（IgM），代表急性感染期、慢性感染期、感染後復原
－陰性，代表潛伏期、Ｂ肝帶原者（IgM是－＆IgG是＋）、接種成功
Ｓ主觀