Aneuploidía: La mutación más frecuente en el ser humano consiste en errores de la segregación cromosómica, que suelen dar lugar a la producción de un gameto anormal que tiene dos copias o ninguna copia del cromosoma implicado en la no disyunción.

Síndrome de Down
El síndrome de Down es, con mucha diferencia, el trastorno cromosómico más frecuente y mejor conocido, así como la principal causa genética de discapacidad intelectual moderada. Alrededor de uno de cada 850 niños nace con síndrome de Down y entre los recién nacidos o fetos de gestantes de 35 o más años de edad la incidencia de esta trisomía es mucho mayor.

Los cromosomas en el síndrome de Down
El diagnóstico clínico del síndrome de Down no suele ofrecer dificultades especiales. No obstante, es necesario hacer un cariotipo para confirmarlo y para realizar un asesoramiento genético correcto. Aunque el cariotipo anormal y específico responsable del síndrome de Down suele tener una escasa repercusión en el fenotipo del paciente, sí que resulta esencial para determinar el riesgo de recurrencia.

Trisomía 21
En al menos el 95% de los pacientes, el cariotipo del síndrome de Down consta de 47 cromosomas, con una copia extra del cromosoma 21 Esta trisomía se debe a una no disyunción meiótica del par de cromosomas 21. Según se ha indicado con anterioridad, el riesgo de tener un hijo con trisomía 21 se incrementa con la edad materna, en especial después de los 30 años. (alrededor del 90% de los casos), predominantemente en la meiosis I. meiosis paterna (alrededor del 10% de los casos), generalmente en la meiosis II.

Translocación robertsoniana
Alrededor del 4% de los pacientes con síndrome de Down presentan 46 cromosomas, uno de los cuales es una translocación robertsoniana entre el cromosoma 21q y el brazo largo de uno de los otros cromosomas acrocéntricos (en general el cromosoma 14 o el 22).

Translocación 21q21q
Una translocación 21q21q se observa en una pequeña proporción de pacientes con síndrome de Down y se cree que se origina como un isocromosoma.

Riesgo de síndrome de Down
Un problema frecuente en el asesoramiento genético es la manera de evaluar el riesgo del nacimiento de un niño con síndrome de Down. El riesgo depende sobre todo de la edad materna, pero también de los cariotipos de ambos progenitores, como se ha comentado previamente. El síndrome de Down puede detectarse antes del nacimiento mediante el cariotipo, por análisis de micromatrices cromosómicas o mediante secuenciación del genoma completo de células obtenidas mediante biopsia de vellosidades coriónicas o de células del líquido amniótico.

Trastornos genómicos: síndromes de microdeleciones y duplicaciones
Muchos síndromes que se caracterizan por retraso del desarrollo, discapacidad intelectual y una serie específica de rasgos dismórficos y malformaciones congénitas se asocian con anomalías recurrentes subcromosómicas o regionales.

Deleciones y duplicaciones que afectan al cromosoma 22q11.2
En la parte proximal del brazo largo del cromosoma 22 se ha demostrado la presencia de varias deleciones y duplicaciones mediadas por una recombinación desequilibrada, lo que ilustra el concepto general de los trastornos genómicos.

. Una microdeleción especialmente frecuente afecta al cromosoma 22q11.2 y se asocia a los diagnósticos de síndrome de DiGeorge, síndrome velocardiofacial y síndrome de anomalías conotruncales y de la cara. Estos tres síndromes clínicos son trastornos autosómicos con una expresión clínica variable, debidos a una deleción de unas 3 Mb en el cromosoma 22q11.2 en una copia del cromosoma 22.

Anomalías cromosómicas idiopáticas
Mientras que las anomalías que acaban de describirse están mediadas por las características genómicas específicas en regiones cromosómicas particulares, otras muchas anomalías cromosómicas se deben a deleciones o reordenamientos que no tienen una base física concreta. Muchos casos de anomalías detectables citogenéticamente en pacientes dismórficos que implican fenómenos como deleciones, duplicaciones o translocaciones de uno o más cromosomas en el cariotip

Síndromes de deleción autosómica
Un síndrome conocido desde hace mucho tiempo es el síndrome del «maullido de gato» (cri du chat), en el que se produce una deleción terminal o intersticial de parte del brazo corto del cromosoma 5.

Translocaciones balanceadas con fenotipos del desarrollo
Las translocaciones recíprocas son relativamente frecuentes. La mayoría son equilibradas e implican el intercambio preciso de material cromosómico entre cromosomas no homólogos; por tanto, no suelen tener un efecto fenotípico evidente.

Sin embargo, en 1 de cada 2.000 recién nacidos que tienen una translocación equilibrada de novo, el riesgo de una anomalía congénita es varias veces mayor empíricamente, lo que sugiere que algunas translocaciones equilibradas implican la alteración directa de un gen o genes en uno de los puntos de rotura de la translocación o en ambos.

Segregación de las anomalías familiares
Aunque la mayoría de las anomalías idiopáticas que acaban de describirse son esporádicas, otras presentaciones clínicas se producen por la segregación desequilibrada de anomalías cromosómicas familiares.

Trastornos asociados con impronta genómica
En algunos trastornos, la expresión del fenotipo patológico depende de si el alelo mutante o el cromosoma anormal se ha heredado del padre o de la madre, estos efectos dependientes del progenitor de origen se deben a la impronta genómica.

Síndromes de Prader-Willi y Angelman
El síndrome de Prader-Willi es un trastorno dismórfico relativamente frecuente caracterizado por hipotonía neonatal, seguida de obesidad, consumo excesivo e indiscriminado de alimentos, manos y pies pequeños, estatura corta, hipogonadismo y discapacidad intelectual.

Los cromosomas sexuales y sus anomalías
Los cromosomas X e Y han atraído siempre el interés porque difieren entre los sexos, tienen su propio modelo de herencia y están implicados en la determinación del sexo primario. Son muy diferentes desde el punto de vista estructural y están sujetos a distintas formas de regulación genética, pero se emparejan en la meiosis masculina.

Base cromosómica de la determinación sexual
La diferencia en la constitución cromosómica sexual de las células normales de los hombres y las mujeres se conoce desde hace más de 50 años. La base fundamental del sistema XX/ XY para la determinación del sexo se conoció poco tiempo después de que fuera posible el análisis citogenético.

Los hombres con síndrome de Klinefelter tienen 47 cromosomas, con dos cromosomas X y uno Y (cariotipo: 47,XXY), mientras que la mayoría de las mujeres con síndrome de Turner tienen sólo 45 cromosomas, con un único cromosoma X (cariotipo: 45,X).

Embriología del sistema reproductivo

El efecto del cromosoma Y sobre el desarrollo embriológico de los sistemas reproductivos masculino y femenino. Hacia la sexta semana del desarrollo embrionario de ambos sexos, las células germinales primordiales ya han migrado desde su localización extraembrionaria primaria a las crestas genitales emparejadas, donde son rodeadas por los cordones sexuales para formar un par de gónadas primitivas.

SRY es el principal gen determinante del testículo
Los primeros estudios citogenéticos demostraron la función determinante masculina del cromosoma Y. En las tres décadas siguientes, el análisis cromosómico y genómico de individuos con distintas anomalías submicroscópicas del cromosoma Y y con trastornos bien estudiados del desarrollo sexual permitieron identificar la principal región determinante del testículo en Yp.

Cromosoma X
La aneuploidía del cromosoma X es una de las anomalías citogenéticas más frecuentes. La relativa tolerancia del desarrollo humano a las alteraciones del cromosoma X puede explicarse en términos de la inactivación del cromosoma X el proceso a través del cual la mayor parte de los genes de uno de los dos cromosomas X femeninos es silenciada epigenéticamente.

Inactivación del cromosoma X
Según el principio de la inactivación del cromosoma X, en las células somáticas de las mujeres normales (pero no de los hombres normales) se inactiva un cromosoma X en una etapa precoz del desarrollo, lo que equilibra la expresión de los genes ligados al X en los dos sexos.

Patrones de inactivación del cromosoma X
La inactivación del cromosoma X suele ser aleatoria en las células somáticas femeninas y da lugar a mosaicismo para dos poblaciones celulares que expresan alelos de uno de los dos cromosomas X

Centro de inactivación del cromosoma X
La inactivación de un cromosoma X depende de la presencia de la región denominada centro de inactivación del cromosoma X (XIC) en ese cromosoma, tanto si es un cromosoma X normal como con anomalías estructurales.

Trastornos asociados con un cariotipo 46,XY
Empezaremos con los TDS asociados con un cariotipo 46,XY. La incidencia global de estos trastornos es de alrededor de 1 de cada 20.000 nacidos vivos. Aunque se han demostrado varios defectos citogenéticos o monogénicos, muchos de estos casos son idiopáticos. Alrededor del 15% de los pacientes con una DGC 46,XY tienen deleciones o mutaciones del gen SRY que interfieren con la vía normal del sexo masculino.

Trastornos asociados con un cariotipo 46,XX
Varios fenotipos denominados TDS testiculares 46,XX (antes denominados inversión sexual XX ) se caracterizan por la presencia de genitales externos masculinos en individuos con un cariotipo 46,XX aparentemente normal. La incidencia global es de alrededor de 1/20.000.

Trastornos del desarrollo sexual que implican al sexo fenotípico
Los pacientes descritos previamente ilustran la discordancia entre su sexo cromosómico y su sexo gonadal, lo que suele dar lugar a una disgenesia gonadal. Por el contrario, los individuos con un TDS 46,XX o 46,XY tienen un tejido gonadal que se corresponde con su sexo cromosómico.

Virilización de los lactantes 46,XX: hiperplasia suprarrenal congénita
Estos pacientes presentan cariotipos 46,XX con un útero y ovarios normales, pero con genitales externos ambiguos o masculinos debido a una virilización excesiva. La mayoría de estos pacientes tienen hiperplasia suprarrenal congénita (HSC), un trastorno autosómico recesivo originado por defectos específicos de enzimas de la corteza suprarrenal necesarias para la biosíntesis del cortisol, que producen la virilización de los lactantes 46,XX.

Masculinización incompleta de los lactantes 46,XY: síndrome de insensibilidad androgénica
Las causas de TDS en individuos 46,XY incluyen, además de los trastornos de la formación de los testículos durante el desarrollo embrionario, las anomalías de las gonadotropinas, los errores de la biosíntesis y el metabolismo de la testosterona, y las anomalías de las células diana de andrógenos.

Trastornos del neurodesarrollo y discapacidad intelectual
Por último, citaremos otra clase de trastornos que, a semejanza de los trastornos del desarrollo sexual que acabamos de describir, a menudo requieren una amplia gama de métodos cromosómicos y genómicos para el diagnóstico, el tratamiento y el asesoramiento genético. Los trastornos del neurodesarrollo son muy heterogéneos y abarcan alteraciones de la cognición, la comunicación, la conducta y el funcionamiento motor.

Desequilibrio genómico en los trastornos del neurodesarrollo
En grandes estudios en los que se ha comparado el rendimiento diagnóstico en esta población de pacientes, el análisis de micromatrices cromosómicas detecta desequilibrios genómicos patógenos en alrededor del 12-16% de los casos, lo que supone aproximadamente cinco veces más que el cariotipado sólo con bandeo G;

Discapacidad intelectual ligada al X
Un aspecto conocido desde hace tiempo acerca de la discapacidad intelectual es que hay un exceso en el número de varones afectados en la población. Se han descrito un gran número de mutaciones, microdeleciones o duplicaciones causantes de discapacidad intelectual ligada al cromosoma X.