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Bases cromosómicas y genómicas de la enfermedad: trastornos de los…

- - - - Trastornos genómicos: síndromes de microdeleciones y duplicaciones
        Muchos síndromes que se caracterizan por retraso del desarrollo, discapacidad intelectual y una serie específica de rasgos dismórficos y malformaciones congénitas se asocian con anomalías recurrentes subcromosómicas o regionales.
        
        Estas deleciones y/o duplicaciones pequeñas, pero algunas veces visibles citogenéticamente, producen una forma de desequilibrio genético denominado aneusomía segmentaria. Estas deleciones (y, en algunos casos, sus duplicaciones recíprocas) suelen detectarse mediante micromatrices cromosómicas.
- - - - Síndromes de deleción autosómica
        Un síndrome conocido desde hace mucho tiempo es el síndrome del «maullido de gato» (cri du chat), en el que se produce una deleción terminal o intersticial de parte del brazo corto del cromosoma 5.
        
        El nombre lo recibe del llanto de los niños que sufren este trastorno, que es similar al maullido de un gato.
  - - - Segregación de las anomalías familiares
        Aunque la mayoría de las anomalías idiopáticas que acaban de describirse son esporádicas, otras presentaciones clínicas se producen por la segregación desequilibrada de anomalías cromosómicas familiares.
        
        Trastornos asociados con impronta genómica
        En algunos trastornos, la expresión del fenotipo patológico depende de si el alelo mutante o el cromosoma anormal se ha heredado del padre o de la madre, estos efectos dependientes del progenitor de origen se deben a la impronta genómica.
        
        Síndromes de Prader-Willi y Angelman
        El síndrome de Prader-Willi es un trastorno dismórfico relativamente frecuente caracterizado por hipotonía neonatal, seguida de obesidad, consumo excesivo e indiscriminado de alimentos, manos y pies pequeños, estatura corta, hipogonadismo y discapacidad intelectual.
        
        Otros trastornos debidos a disomía uniparental de regiones con impronta
        Aunque no está clara cuál es la frecuencia de la disomía uniparental, puede proporcionar una explicación de una enfermedad cuando existe una región con impronta en dos copias procedentes de un progenitor. Por tanto, los médicos y asesores genéticos deben tener en cuenta la impronta como una causa posible de los trastornos genéticos.
- - - - Cromosoma Y
        La estructura del cromosoma Y y su papel en el desarrollo sexual han sido determinados tanto a nivel molecular como genómico. En la meiosis masculina, los cromosomas X e Y normalmente se aparean en los extremos de sus brazos cortos y sufren recombinación en esa región.
      - Embriología del sistema reproductivo
        El efecto del cromosoma Y sobre el desarrollo embriológico de los sistemas reproductivos masculino y femenino. Hacia la sexta semana del desarrollo embrionario de ambos sexos, las células germinales primordiales ya han migrado desde su localización extraembrionaria primaria a las crestas genitales emparejadas, donde son rodeadas por los cordones sexuales para formar un par de gónadas primitivas.
        
        SRY es el principal gen determinante del testículo
        Los primeros estudios citogenéticos demostraron la función determinante masculina del cromosoma Y. En las tres décadas siguientes, el análisis cromosómico y genómico de individuos con distintas anomalías submicroscópicas del cromosoma Y y con trastornos bien estudiados del desarrollo sexual permitieron identificar la principal región determinante del testículo en Yp.
        
        Cromosoma X
        La aneuploidía del cromosoma X es una de las anomalías citogenéticas más frecuentes. La relativa tolerancia del desarrollo humano a las alteraciones del cromosoma X puede explicarse en términos de la inactivación del cromosoma X el proceso a través del cual la mayor parte de los genes de uno de los dos cromosomas X femeninos es silenciada epigenéticamente.
        
        Inactivación del cromosoma X
        Según el principio de la inactivación del cromosoma X, en las células somáticas de las mujeres normales (pero no de los hombres normales) se inactiva un cromosoma X en una etapa precoz del desarrollo, lo que equilibra la expresión de los genes ligados al X en los dos sexos.
        
        Patrones de inactivación del cromosoma X
        La inactivación del cromosoma X suele ser aleatoria en las células somáticas femeninas y da lugar a mosaicismo para dos poblaciones celulares que expresan alelos de uno de los dos cromosomas X
        
        Centro de inactivación del cromosoma X
        La inactivación de un cromosoma X depende de la presencia de la región denominada centro de inactivación del cromosoma X (XIC) en ese cromosoma, tanto si es un cromosoma X normal como con anomalías estructurales.
        
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- - - - Masculinización incompleta de los lactantes 46,XY: síndrome de insensibilidad androgénica
        Las causas de TDS en individuos 46,XY incluyen, además de los trastornos de la formación de los testículos durante el desarrollo embrionario, las anomalías de las gonadotropinas, los errores de la biosíntesis y el metabolismo de la testosterona, y las anomalías de las células diana de andrógenos.
        
        Trastornos del neurodesarrollo y discapacidad intelectual
        Por último, citaremos otra clase de trastornos que, a semejanza de los trastornos del desarrollo sexual que acabamos de describir, a menudo requieren una amplia gama de métodos cromosómicos y genómicos para el diagnóstico, el tratamiento y el asesoramiento genético. Los trastornos del neurodesarrollo son muy heterogéneos y abarcan alteraciones de la cognición, la comunicación, la conducta y el funcionamiento motor.
        
        Desequilibrio genómico en los trastornos del neurodesarrollo
        En grandes estudios en los que se ha comparado el rendimiento diagnóstico en esta población de pacientes, el análisis de micromatrices cromosómicas detecta desequilibrios genómicos patógenos en alrededor del 12-16% de los casos, lo que supone aproximadamente cinco veces más que el cariotipado sólo con bandeo G;
        
        Discapacidad intelectual ligada al X
        Un aspecto conocido desde hace tiempo acerca de la discapacidad intelectual es que hay un exceso en el número de varones afectados en la población. Se han descrito un gran número de mutaciones, microdeleciones o duplicaciones causantes de discapacidad intelectual ligada al cromosoma X.
        
        Heterogeneidad clínica y solapamiento diagnóstico
        Una dificultad especial para la comprensión de los trastornos del neurodesarrollo, su etiología y su evolución clínica es el elevado grado de heterogeneidad clínica, la coocurrencia de los síntomas y el solapamiento diagnóstico entre ellos.