Please enable JavaScript.
Coggle requires JavaScript to display documents.
LE CYCLE CELLULAIRE - Coggle Diagram
LE CYCLE CELLULAIRE
Méiose: division de cellules germinales avec réduction du nombre de chromosomes de moitié pour produire des gamètes
Mitose: division des cellules somatiques en deux cellules filles identiques entre elles et à la cellule dont elles dérivent
nécessite d'une préparation dont une des étapes essentielles est la réplication préalable de son ADN qui les cellules filles vont hériter
La réplication et la mitose sont synchronisées par une succession d'événements qui constituent le cycle cellulaire
Phase G0 = cellule "en repos" / quiescente = les neurones sont permanentement dans cet état (ne se divisent pas)
Phase G1 = préparatoire à la phase S
Phase S = réplication de l'ADN
Phase G2 = préparatoire à la mitose
Phase M = Mitose
G1 + S + G2 = INTERPHASE
C'EST UN PHENOMENE TRÈS RÉGULÉE
=> division sur demande (G0 -> G1) = renouvellement des cellules souches des épithéliums + rare / suivi de la division
=> Division permanent (de G1 à la mitose) + rapides = expansion de la population
=> Arrêt définitif des divisions (M -> G0) = différenciation terminale + arrêt = stade final
Régulateurs = protéines synchronisatrices = cyclines et kinases (CDK) qui permettent l'enclenchement coordonné des phases du cycle
Protéines des points de contrôle = bloquage de la progression du cycle lors de la constations d'anomalies à des étapes précises = vise la prévention d'une transmission anormale du patrimoine génétique
LES KINASES = phosporylent au niveau des AA - Ser, Tyr et Thr : essentiel pour régler l'activité
utilisation de l'ATP = donneur de phosphate
cycle Kinase -> Phosphatase / phosphor. -> dephosp. / activation (exposition du site actif) ou inhibition -> retour à l'état initial
COMPLEXE CYCLINE-CDK = Cyclines + CDK (activées par transfert d'un gpm phosphate par CAK = exposition site actif qui sera stabilisé par la cycline)
=> Complexe protéique à activité kinase avec le role de phosphorylation de protéines cibles
Il y a 4 complexes qui vont synchroniser une étape spécifique du cycle
ex.: cycline A qui joue un role dans la phase S = réplication de l'ADN
CHECKPOINTS = où vont agir les protéines de controle
en G1 -> detecte l'anomalie / stop si cassures dans l'ADN
en G2 -> stop si replication incomplete ou ADN avec cassures après réplication ou préparation du fuseau mitotique défectueuse
en M -> stop si anomalie du fuseau mitotique
-
Le cycle a des différents durées selon le type de cellule, sauf pour la phase S qui est constante
-
AU CAS OÙ IL Y A CASSURE DANS L'ADN LE 1ER POINT DE CONTROLE VEILLE ET LE PASSAGE G1 - S EST BLOQUÉ !!
ATM = chargé de la vigilance = si l'ADN est lesioné il y aura une decondensation locale (modification des H4)
ATM alerte P53 = généralement se trouve hors noyau
en situation normale: MDM2 = E3 ubiquitine ligase / greffe
-> dégradation p53 par le protéasome, elle sera donc en faible qtt dans le cytoplasme
en cas de stress ATM phosphoryle MDM2 ET p53
-> arrêt la dégradation de p53
-> changement de conformation
-> entrée dans le noyau où on la trouvera en forte concentration
-> transcription de genes cibles
p53 va activer la synthèse de p21 = bloquage du cycle pour réparation
p21 inhibe tous les complexes cyclines-CDK (donc passage en S bloqué)
Si l'ADN est trop endommagé il y aura l'induction de l'apoptose par voie intrinsèque = activation de Bax/Bad (pro-apoptotique)
Dans un cancer sur 2 p53 est inactive (perte / mutation du gène)
1er point de controle ne fonctionne pas = replication de l'ADN altéré = transformation maligne
pas de déclenchement de p53 = pas de suppression
Progression de G1
D-CDK va déclencher l'expression des gènes indispensables à la replication de l'ADN
1- phosphorylation de RB qui exerce un controle négatif du cycle
2- ARNpol + Facteurs de transcription vont agir sur HDAC (reprime les gènes) et lui empêcher de se lier au promoteur en prenant sa place
3- gènes exprimés + D-CDK passent vers le cytoplasme
4- ARNm transcrit et D-CDK degradé (ub + proteasome)
TRANSITION G1 - S =
Cyclines E puis A associées à CDK
Dihydrofolate réductase (synthèse de purines -dATP dGTP)
Thymidilate synthase (synt des pyrimidines -dUMP dTMP)
Action de protéines de transcription =
= ADN hélicase -> topo-isomérase -> ADN polymerase alpha -> Histones 1, 2 et 4
=> Synthese de la cycline B / mitototique = action + tardive
-
PHASE S
1- Complexe de prè-réplication phosphoré par E-CDK2
2- ouverture de "bulles" de replication = start
3- A-CDK2 va dissocier le complexe = progression OU nouvelle réplication de l'ADN => IMPOSSIBLE DANS LE MEME CYCLE !!
Chaque chromatine originelle est dupliquée = 2 chromatides-soeurs formant un chromosome bichromatidien (2 molécules d'ADN non condensés) on a donc 2x lus d'ADN qu'en G1
Entrée en G1
Les cellules en G0 n'ont pas de cycline ni de CDK et n'expriment pas les gènes nécessaires pour la replication
Début à partir d'une ordre de division cellulaire propagé de la MP au noyau => déclenchement des transcriptions spécifiques
ordre de nature protéique qui stimule la division cellulaire
=> facteurs de croissance / MITOGÈNES
-> spécifiques de tissus
EGF = cels basales des épithéliums // interviennent au cours du développement de l'mbryon et renouvellement tissulaire
-> reconnus par des récepteurs membranaires specifiques (RTK) lesquels l'activation va déclencher la transcription des gènes réglant G1
on a donc fixation sur le récepteur
-> changement conformationnel = dimerisation = démasquage des sites actifs
-> activation des récepteurs = phosphorylation croisée des domaines intracellulaires => cascade de signalisation
TRANSDUCTION
1- Fixation de GRB-2 sur Tyr-P
2- SOS = GEF = échange GDP -> GTP = active RAS(-GTP)
3- RAS (prot G) activé par GEF = échange GDP -> GTP
4- RAF1 = ser/thr kinase activée par phosphorylation à partir d'une protéine-kinase membranaire
TRANSMISSION AU NOYAU
On a une "cascade de de/phosphorylation" / d'hydrolyse de l'ATP
1- RAF1 va phosphoryler MEK (mitogen-activated protein Kinase)
2- MEK phosphoryle ERK (Extc signal regulated kinase)
3- ERK penetre dans le noyau via des pores (syst d'importines)
4- dephosphorylation d'ERK = activation des facteurs de transcription de gènes réglant G1
5- traduction de l'ARNm (hors noyau) et activation du complexe CYCLINE-CDK
6- entrée de ce complexe dans le noyau = régulation de G1
L'ORDRE DE DIVISION NE DOIT PAS CONTINUER !
1- GAP va hydrolyser le GTP de RAS = repos = limitation du signal une fois transmis
-> endocytose rapide du récepteur (+ dégradation du facteur de croissance par voie lysosomale) et dephosphorylation rapide des kinases va participer aussi à cette régulation
2- Inactivation de RAF1 terminé = phosphatases vont agir sur les 3 protéines de la "cascade"
25% des cancers chez l'homme ont origine dans une mutation de RAS qui le maintien sous forme activée (GAP ne peut plus se rapprocher)