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Síndrome de Marfan, Grupo 3: Beatriz Oliveira, Lucas Pio, Isadora, Lívia…
Síndrome de Marfan
ETIOLOGIA
Doença genética
Decorrente de um defeito de uma glicoproteína extracelular
Fibrilina-1
Perda do Suporte Estrutural do tecido conjuntivo rico em miofibrilas
Sinalização excessiva de TGF-B
Duas formas homólogas
FBN 1
Causam a Síndrome de Marfan
FBN2
Causam Aracnodactilia Contratual Congênita
A mutação genética pode inibir a polimerização de fibras de fibrilina
Reduz o seu teor e enfraquece o tecido conjuntivo
Ativação anormal é excessiva do fator de crescimento
Isso causa um perda da matriz extracelular pela ação das metaloproteases
Epidemiologia
Acontece em todas as raças e todos os grupos étnicos, principalmente quem residem nos Estados Unidos.
Aproximadamente 70% a 80% dos casos são familiares e transmitidos por herança autossômica dominante.
Sua incidência é estimada em 2-3 por 10.000 habitantes.
Estima-se que a prevalência da síndrome de Marfan seja de 1 em 5.000 recém-nascidos.
Diagnóstico
Diagnóstico Clínico
Critérios de nosologia de Ghent.
Para o membro de uma família, deve-se preencher um critério maior na história familiar e um critério maior em um sistema e o envolvimento de um segundo sistema.
Para um caso isolado, sejam preenchidos critérios maiores em, pelo menos, dois sistemas diferentes e o envolvimento de um terceiro sistema.
Sistema esquelético
Maiores
Escoliose maior que 20 graus ou espondilolistese
Redução na extensão do cotovelo (menor que 170 graus)
Sinais de punho (Walker- Murdoch) e polegar (Steinberg)
Rotação medial do maléolo medial provocado por pé plano
Diminuição na razão dos membros superiores para os inferiores ou da envergadura para a altura maior que 1,05
Protrusão acetabular (profundidade anormal do acetábulo com erosão acentuada) de qualquer grau (verificado em radiografia).
Pectus excavatum necessitando cirurgia
Pectus carinatum
Menores
Hipermobilidade articular
Pectus excavatum de intensidade moderada
Palato muito arqueado com dentes apinhados
Aparência facial (dolicocefalia, hipoplasia malar, enoftalmia, retrognatia, fissuras palpebrais inclinadas para baixo)
Sistema ocular
Maiores
Luxação do cristalino
Menores
Aumento do crescimento axial d globo (medido por ultrassom)
Íris hipoplásica ou músculos ciliares hipoplásicos provocando diminuição da miose pupilar
Córnea anormalmente plana (medida por ceratometria)
Sistema Cardiovascular
Maiores
Dilatação da aorta ascendente, com ou sem sopro aórtico, envolvendo o seio de Valsalva
Dissecção da aorta ascendente
Menores
Dilatação da artéria pulmonar, na ausência de causa óbvia, antes dos 40 anos.
Calcificação do ânulo mitral antes dos 40 anos
Prolapso da válvula mitral com ou sem sopro mitral
Dilatação ou dissecção da aorta torácica descendente ou abdominal abaixo dos 50 anos.
Pulmonar
Menores
Bolhas apicais (verificado por radiografia do tórax)
Pneumotórax espontâneo
Pele
Menores
Estrias atróficas sem causa óbvia
Hérnia recorrente ou incisional
Nervoso
Maior
Ectasia lombossacral da dura (verificado pela TC ou RNM)
História familiar / genética
Maiores
Presença de haplotipo perto de FBN1, herdado por descendência
Presença de mutação FBN1 - presença de haplotipo perto de FBN1, herdado por descendência
Ter pai, filho ou irmão que tenha esses critérios diagnósticos independentemente.
Exame ótico
Para confirmar a deslocação da lente
Ecocardiograma
Aumenta bastante o poder de detecção de anomalias cardiovasculares e, portanto, esse exame é extremamente valioso no diagnóstico da síndrome de Marfan.
Medida da raiz aórtica, detecção de prolapso da aorta
Radiografias do sistema esquelético
Buscando anormalidades características de mãos, coluna, pelve, tórax, pés e crânio
Tratamento:
Embora não exista cura para a síndrome de Marfan, o tratamento concentra-se na prevenção de possíveis complicações.
Medicamentos
: Para controlar a pressão arterial e betabloqueadores.
Cirurgia
:
Depende dos sinais e sintomas
4 tipos de procedimentos: Reparação da aorta, tratamento de escoliose, correções no esterno, cirurgias oculares
Existem duas principais abordagens terapêuticas para síndrome de Marfan.
Quadro clínico
Alterações oculares
Essa mutação da fibrila pode causar deslocamento do cristalino, referida com ectopia da lente (doença clássica da síndrome)
Há muitas microfibrilas nas zônalas ciliares que sustentam o cristalino
No sistema cardiovascular
Provoca também um enfraquecimento da parede da aorta e predispõe a ruptura dos "vaso vasorum" e dilatação da túnica íntima. Levando a uma dissecção aórtica
Ocorrem também lesões na valva mitral porém, não tão importantes. Ela se dá pela perda de t. conjuntivo na valva, deixando elas macias e alargadas, surgindo uma valva frouxa
Essa perda da túnica provoca uma dilatação progressiva do anel da valva aórtica e raiz da aorta, causando insuficiência aórtica grave
As lesões valvares + aumento do comprimento das cordas tendíneas, provocam, frequentemente, regurgitação mitral
Prolapso da valva mitral e dilatação da aorta ascendente, por conta da necrose cística da túnica média
Alterações esqueléticas
Pode ter polegar hiperestendido em direção ao punho
Cabeça alongada
Ligamentos das mãos e pés frouxos
Cifose, escoliose, rotação/deslocamento das vértebras torácicas ou lombares
Paciente alto, com extremidades longas
dedos longos.
Peito de "pombo" escavado
Conceito
É uma doença dos tecidos conjuntivos, autossômica dominante causada por uma mutação do gene FBN1 no cromossomo 15 que codifica a proteína fibrilina.
Esse defeito resulta em um conjunto de expressões de vários órgãos e sistemas, as manifestações musculoesqueléticas, cardiovasculares e oftalmológicas são as mais observadas.
Fisiopatologia
Basicamente a patogenia das doenças do tecido conjuntivo ocorre como resultado da alteração na síntese, na estrutura ou metabolização das fibras que compõe o tecido (colágenos, reticulares ou elásticas) e que acabam prejudicando o estatus fisiológico do tecido mesotelial.
A gravidade da doença depende do tipo específico de colágeno que está sendo afetado, da quantidade de expressão dele nos diferentes sistemas e tecidos, porque pode envolver vários sistemas e compartimentos simultaneamente.
Nas colagenoses manifestadas por ordem genética, onde a mutação do gene acaba comprometendo a transcrição dos codons, normalmente de construção protéica, e responde com defeitos na cadeia da fibra e que acaba comprometendo a própria síntese ou degradação da fibra.
Essas alterações se manifestam em doenças complexas comprometendo basicamente a elasticidade e a resistência dos tecidos, onde as fibras reticulares, elasticas ou colagenas foram atingidas.
Alteração no gene de codificação da produção da fibrilina
A produção de microfibras com essas fibrilinas defeituosas, pré dispõe a fibra elástica construída ao ataque das enzimas, em particular das citocinas que coordenam a homeostase da matriz extracelular regulando os processos de apoptose, proliferação e diferenciação celular. (Lesão)
Como resultado da deficiência destas fibras e a facilitação da atuação das citocinas, leva-se a produção de lesões e/ou deformidades importantes nos tecidos ricos em fibras elasticas. - SINDROME DE MARFAN
A condição anormal das microfibras, também permite a elevação da produção das metaloproteases, que elevam o processo de elastolise, nos tecidos ricos em fibras elásticas. (Deformidade)
Alterações nos genes que codificam enzimas que sintetizam colagenos
Deficiência da pró-colageno peptidase levam a deonça dermatopráxis
Deficiência na glicosil transferase leva a doença epidermolise bolhosa
Produção defeituosa da lisina hidroxilase levam a doença hipermobilidade articular (VI)
Colageno formador das de fibrilas que se distribuiem pelas pele, ossos, cornea e no humor vítreo, útero, nas cartilagens, discos intervertebrais
Osteogênese imperfeita (Colagenos I, II, IV)
Colágeno fibrilares (fibras largas, ou em redes) presentes na pele, ossos cornea, utero e nas membranas basais
Deficiência na Lisil oxidase levam a doença da cutis flacida, síndrome de Menkes
Colágeno formador de fibrilas presentes no colágeno pericelular.
Sindrome de Ehlers- Danlos
Hipermobilidade articular (colageno VII)
Colageno pericelular (V)
Osteogênese imperfeita (I, II, II, IV VI)
Colagenos de ancoragem, abaixo dos epitélios escamosos (VII)
As alterações genéticas podem alterar a expressão das enzimas envolvidas em processos bioquímicos envolvendo as fibras do tecido conjuntivo, revelando diferentes prognósticos.
Clássico
Hipermobilidade
vascular
Cifoescoliose
atrocalasia
dermatopraxis
Nos defeitos adquiridos, ocorrem preponderantemente de agressões que perturbaram os mecanismos de síntese
Deficiência da Vitamina C
Escorbuto
Modificação da degradação do colageno IV, provocando fragilidade capilar e hemorragias.
ingestao de ervilha de cheiro, ou baixa ingesta de cobre, que inibe a lisil-oxidade, levando a doença chamada Latirismo
A hidralazina que interfere na formação das fibras colagenas do feto.
Degradação de colagenos por colagenases secretadas por processos inflamatórios.
Deposito anormal de colageno, produzindo por doenças fibrosantes.
As doenças do tecido conjuntivo cursam normalmente com o comprometimento intersticial, destacando pela significância clinica as:
Artrite reumatóide
esclerose sistemica progressiva
lúpus eritematoso
doença mista do tecido conjuntivo
Grupo 3: Beatriz Oliveira, Lucas Pio, Isadora, Lívia Araújo, Márcio Trevisan, Gabriel, Isabella Ramos , Laura Rodrigues, Jordana, Miriam Dias, Brenda Granato.