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藥物治療學－
血栓, 凝血過程與凝血瀑布路徑 - Coggle Diagram
藥物治療學－
血栓
Ｐ計畫
DVT的治療方式：
- 藥物治療
－(heparin)抗凝血
＊UFH，最常用的急性/慢性預防與治療藥物；SQ&Inf；需住院監測aPTT；
沒有禁忌，可以用於懷孕、哺乳婦女、兒科或癌症；另外，懷孕第三期到分娩前都要小心使用，像是
＃IV UFH，在分娩前4-6hr內停用
＃SC UFH，在分娩前24hr內停用
＊LMWH，取代UFH的急性/慢性預防與治療藥物；SQ；藥動與藥效穩定，無須住院；需監測Antifactor Ⅹa(因為其對Ⅹa提升)
沒有禁忌，可以用於懷孕、哺乳婦女、(首選)兒科或(首選)癌症
＊fondaparinux，取代LMWH的急性VTE預防與治療藥物
沒有禁忌，但只能用於孕婦、哺乳婦女
＊DTI
－口服抗凝血
＊warfarin，最常用的慢性VTE預防與治療藥物(因為無法清除已產生血栓的急性VTE)；適合長期控制；ADR= 血栓容易復發；
禁忌: 懷孕(因為會通過胎盤造成懷孕第三期出血)、癌症(DDI複雜)，但是哺乳婦女、兒科或牙科手術(除非大量拔牙、齒槽手術)都可以使用；
解毒方式無法使用血液透析是因為蛋白結合率高(albumin bound= 97%-99%)
＊NOACs
可以用於癌症，優於warfarin的療效；
解毒方式無法使用血液透析是因為蛋白結合率高
－血栓溶解劑
＊(-teplase)藥物，ADR= 大量出血；
兒科血栓切除術時使用
－抗血小板藥物
＊aspirin(ASA)，用於治療缺血性心臟病，不適合用來預防或治療VTE
- 非藥物治療
－多下床走動、穿加壓彈性襪
－間歇充氣加壓設備IPC device
－下腔靜脈過濾器IVC filter= Greenfield filter
VTE預防方式
- 低風險因子
－步行
- 中風險因子
－UFH 5000U SC Q12h
－enoxaparin 40mg SC Q24h
－dalteparin 2500U SC Q24h
－tinzaparin 3500U SC Q24h
－IPC
－穿加壓彈性襪
- 高風險因子
－UFH 5000U SC Q8h
－enoxaparin 40mg SC Q24h
－dalteparin 5000U SC Q24h
－tinzaparin 75U/kg SC Q24h
－fondaparinux 2.5mg SC Q24h
－IPC
- 最高風險因子
－adjusted UFH SC Q8h (aPTT>36sec)
－enoxaparin 30mg SC Q12h
－dalteparin 5000U SC Q24h
－tinzaparin 75U/kg SC Q24h
－fondaparinux 2.5mg SC Q24h
－IPC + UFH 5000U SC
－desirudin 15mg SC Q12h
－warfarin (INR=2-3)
VTE治療方式
- 抗凝血療法ⅠA，無保留地適用多數患者
－急性VTE(0-7天)
＊LMWH，癌症首選
＊IV UFH
＊adjusted SC UFH
＊fondaparinux
－急性且持續的VTE(8-90天)
＊從heparin轉為warfarin時，需要繼續併用heparin 3-5天，以免抗凝血效果中斷；
LMWH、UFH 與fondaparinux，與warfarin併用至少5天，且這五天的INR都>2
＊heparin與warfarin理應在療程開始時就併用
＊LMWH，用於癌症時需使用至少6個月
－慢性VTE(91天以上)
＊沒有懷孕時，warfarin治療需達到INR=2.5，維持至少3個月
＊有懷孕時，只使用LMWH、adjusted UFH
＊擁有最高風險因子的人，需無限期治療(至少2.5年)
- NOACs療法
－apixaban
＊急性期= 10mg PO BID (0-7天)
＊急性且持續期= 5mg PO BID (8-180天)
＊慢性期= 2.5mg PO BID (>180天)
－rivaroxaban
＊急性期= 15mg PO BID (0-21天)
＊急性且持續期= 20mg PO QD (22-90天)
＊慢性期= 20mg PO QD (>90天)
- heparin->NOACs療法 (換藥)
－急性期= LMWH、UFH、fondaparinux (0-5天)
－急性且持續期= dabigatran 150mg PO BID OR edoxaban 60mg PO QD (6-90天)
－慢性期= dabigatran 150mg PO BID OR edoxaban 60mg PO QD (>90天)
- heparin與warfarin併用療法
－急性期= LMWH、UFH、fondaparinux (0-7天)
－急性且持續期= warfarin PO QD，與heparin併用至少5天(INR>2)，之後單用後便調整劑量到3>INR>2.5 (7-90天)
－慢性期= warfarin PO QD，調整劑量到3>INR>2.5 (>90天)
藥物個論: UFH
- 來源: 從牛肺、豬腸萃取；含有醣胺與硫酸鹽的混合物；分子量越大(MW=3,000-30,000)，抗凝血效果越好，同時，PO BA也越差
- 機轉: UFH上的五碳糖與antithrombin Ⅲ結合，形成UFH-antithrombin Ⅲ複合物，大幅提升抑制factorⅨa、factor Ⅹa、factor Ⅱa，但是對於已經形成血栓的factor Ⅹa沒用
- 用途: DVT、PE
- 藥動:
－半衰期=30-90min，但是高劑量時半衰期=150min；屬於劑量依賴型藥動，會隨著劑量增加而延長半衰期
－肝損傷、腎損傷，都會提高UFH清除率
－急性VTE，會降低UFH清除率
- 劑量:
－SQ(皮下)：BA<70% & onset>1hr & Cmax=3hr
－靜脈給藥：BA=100% & onset立即；連續輸注(continuous infusion)>間歇性快速輸注(intermittent IV bolus)，因為後者的血濃波動大，容易出血
＊初始LD= (成人)80-100U/kg，MAX= 10,000U；(小孩)75-100U/kg，需在10min內打完
＊初始MD= (成人)17-20U/kg/hr，MAX= 2,300U/hr；(>1歲嬰兒)20U/kg/hr；(<1歲新生兒)28U/kg/hr
＊維持MD=
＃Antifactor Ⅹa<0.3 & aPTT<48，MD速率提升
＃Antifactor Ⅹa=0.3-0.7 & aPTT=48-71，MD速率不變
＃Antifactor Ⅹa>0.7 & aPTT>71，MD速率降低
- 療效監測:
－(治療前與治療開始後6hr) aPTT(sec)
－(治療前與治療開始後6hr) Antifactor Ⅹa level(U/ml)，可以取代aPTT，監測UFH目標濃度= 0.3-0.7U/ml；也可用於LMWH、DTI的療效監測
－ACT(activated clotting time)，用於高劑量的UFH療效監測
- ADR:
－出血；長期使用會有圓頂禿(alopecia)、陰莖持續勃起(priapism)、高血鉀、骨質疏鬆(常見於使用20,000U且長達6個月以上的孕婦)
－血小板低下症thrombocytopenia，可以分成
＊HAT，heparin-associated thrombocytopenia，血小板濃度=100,000/µl，可逆而無須用藥，常發生於第一次使用UFH的人
＊HIT，heparin-induced thrombocytopenia，血小板濃度=30,000-55,000/µl，不可逆而需要停用UFH，改用其他抗凝血藥，像是DTI
- 解毒劑1= protamine sulfate inf Xmg(因為UFH100U，就要使用protamine 1mg)，至少輸注10min，而其藥效可以維持2hr；
解毒劑2= ciraparantag
藥物個論: LMWH
- 藥效學：LMWH抑制factor Ⅹa : factor Ⅱa= 2:1；UFH抑制factor Ⅹa : factor Ⅱa= 1:1
- 藥動學穩定：半衰期=4hr(較長)、低蛋白結合率、不會增加血管通透性
- enoxaparin
－需隨腎功能調整劑量
＊CrCl<20，改用UFH
＊CrCl<30，劑量減半、給藥時間改成QD
＊CrCl=30~50，如有需要使用2星期，則需調降劑量到8成，並監測Antifactor Ⅹa
－預防髖關節/膝關節/腹部手術血栓、預防DVT
＊預防DVT= 30mg SC QD
－治療DVT、不穩定心絞痛、Non-STEMI
＊治療DVT= 1mg/kg SC Q12h OR 1.5mg/kg SC Q24hr
＊治療不穩定心絞痛= 1mg/kg SC Q12h
＊治療Non-STEMI= 1mg/kg SC Q12h
－ADR= 出血、血小板減少(曾有HIT改用其他抗凝血藥)
－解毒劑= andexanet alfa、ciraparantag
- dalteparin
－不需隨腎功能調整劑量
＊CrCl<20，改用UFH
＊CrCl<30，如有需要使用1星期以上，監測Antifactor Ⅹa
＊CrCl=30~50，無須調整劑量
－預防髖關節/腹部手術血栓、預防DVT
＊預防DVT，謹慎使用
－治療DVT、不穩定心絞痛、Non-STEMI
＊治療DVT= 100U/kg SC Q12h OR 200U/kg SC Q24hr
＊治療不穩定心絞痛= 100U/kg SC Q12h；MAX=10,000U
＊治療Non-STEMI= 100U/kg SC Q12h；MAX=10,000U
－ADR= 出血、血小板減少(曾有HIT改用其他抗凝血藥)
－解毒劑= andexanet alfa、ciraparantag
- tinzaparin
－不需隨腎功能調整劑量
＊CrCl<20，改用UFH
＊CrCl<30，調降劑量到8成
＊CrCl=30~50，無須調整劑量
－預防髖關節/膝關節/腹部手術血栓、預防DVT
＊預防DVT，謹慎使用
－治療DVT
＊治療DVT= 175U/kg SC Q24h
－ADR= 出血、血小板減少(曾有HIT改用其他抗凝血藥)
－解毒劑= andexanet alfa、ciraparantag
藥物個論: fondaparinux
- 藥效學：fondaparinux抑制factor Ⅹa : factor Ⅱa= 100:1；LMWH抑制factor Ⅹa : factor Ⅱa= 2:1
- 藥動學穩定：半衰期=17hr(最長)、無蛋白結合率、不會增加血管通透性；但停藥後4天內依舊會抗凝血
- 需隨腎功能調整劑量
－CrCl<30，禁用
－硬膜外出血時需謹慎使用
- 用途:
－預防骨科手術VTE
＊預防DVT= 2.5mg SC QD(術後8hr內)，但是體重<50公斤者禁用
－治療DVT、PE
＊治療DVT、PE= 7.5mg SC QD，而體重<50公斤者= 5mg SC QD & 體重>100公斤者= 10mg SC QD
- ADR= 出血(體重越輕越危險)；
DDR= 沒有
藥物個論：DTI，直接抑制factor Ⅱa
- lepirudin IV，不可逆抑制factor Ⅱa的exosite-1與catalytic site
－用途: HIT引起的血栓
－半衰期=1hr；低蛋白結合率；腎臟排除
－需監測aPTT、ACT、ECT與INR
－沒有解毒劑，只能血液透析
- bivalirudin IV，部分可逆抑制factor Ⅱa的exosite-1與catalytic site
－用途: HIT引起的血栓、有使用PCI的MI、有使用PTCA的不穩定型心絞痛
－半衰期=25min；無蛋白結合率；水解
－需監測aPTT、ACT與INR
－沒有解毒劑，只能血液透析
- argatroban IV，可逆抑制factor Ⅱa的catalytic site
－用途: HIT引起的血栓
－半衰期=52min；蛋白結合率=54%；肝臟排除
－需監測aPTT、ACT與INR
－沒有解毒劑，只能血液透析
- dabigatran PO，可逆抑制factor Ⅱa的catalytic site
－用途: HIT引起的血栓、預防非瓣膜性AF引起的中風
－劑量: 150/110mg PO BID
－半衰期=14-17hr；蛋白結合率=35%；原型藥腎臟排除(禁用於CrCl<30)
－需監測ECT
－解毒劑= idarucizumab(aDabi-Fab)、ciraparantag
－DDR= Pgp抑制劑
藥物個論：NOACs(直接抑制凝血因子Ⅹa)
- rivaroxaban/Xarelto
－適用族群：
＊沒有人工瓣膜的AF= 非瓣膜性AF
＊預防骨科手術後DVT病人
＊禁用於腎功能太差(CrCl<15ml/min)的人
＊禁用於肝功能child-puth B/C的人
－DDR= CYP3A4、Pgp受質
－劑量
＊(CrCl>50)20mg PO QPM(隨晚餐吃)
＊(CrCl=15-50)15mg PO QPM(隨晚餐吃)
－過量處置= andexanet alfa、ciraparantag、輸血
- apixaban/Eliquis
－適用族群：
＊沒有人工瓣膜的AF= 非瓣膜性AF
＊禁用於腎功能差(CrCl<30ml/min)的人，卻是唯一能用於洗腎的DOAC
－DDR= CYP3A4、Pgp受質
－劑量
＊正常劑量= 5mg PO BID
＊(>80歲、體重<60公斤、Scr>1.5mg/dL、CYP3A4抑制劑、Pgp抑制劑) 2.5mg PO BID
－過量處置= andexanet alfa、ciraparantag、輸血
- edoxaban/Savaysa
－適用族群：
＊沒有人工瓣膜的AF= 非瓣膜性AF
＊禁用於腎功能太好(CrCl>95ml/min)或太差(CrCl<15ml/min)的人
－DDR= Pgp受質
－劑量
＊(CrCl=51-95)60mg PO QD
＊(CrCl=15-50、體重<60公斤、Pgp抑制劑)30mg PO QD
－過量處置= ciraparantag、輸血
藥物個論: VKOR抑制劑(抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ)
- 藥物：warfarin/Coumadin
－適用族群：
＊<80歲的AF-> INR=2-3
＊>80歲的AF-> INR=1.7-2
＊有人工瓣膜的AF
＊預防與治療VTE
－DDR=
＊CYP2C9
＊cefamycin抗生素(cefotetan、cefmetazole、cefoperazone、cefoxitin，抑制prothrombin合成，導致出血時間延長)
＊tetracycline、ticarcillin-clavulanate抑制腸道菌叢，減少Vit K生成，導致warfarin藥效增加
－DFR=
＊富含Vit K食物，像是綠色花椰菜、菠菜、綠茶與肝臟，拮抗warfarin作用
＊高蛋白飲食，降低warfarin的free form，降低warfarin作用
＊蔓越莓汁，容易加強ADR的出血
＊中藥，像是當歸、丹蔘、銀杏葉與甘草，容易加強ADR的出血
－劑量（基因多型性）
＊<70歲的亞洲人=2.5mg／非洲&美洲人=7.5mg／高加索&西班牙人=5mg
＊>70歲的亞洲人=2.5mg／非洲&美洲人=5mg／高加索&西班牙人=5mg(男)&2.5mg(女)
＊最大療效發生在服用後的8-15天；更改劑量要以1週為單位調整
＊服用時間最好是當日同一時段，忘記時只要當天補上即可，隔天繼續同一時段服用，無需做其他調整
－調降劑量因子
＊體重＜45公斤
＊甲狀腺亢進、ADHF急性代償性心衰
＊治療前INR>1.3，不易凝血(正常值=1.0-1.1)
＊albumin<3g/dL，warfarin free form增加
＊營養不良
＊warfarin抑制劑
＊短期喝酒
－調高劑量因子
＊體重>90公斤
＊甲狀腺功能低下
＊營養良好
＊warfarin誘導劑
＊長期酗酒
＊吸菸或咀嚼菸草
－療效監測
＊INR= 2.0-3.0，理想值；
INR= 3.5-5.0，需要停藥1-2天或是減少劑量；
INR= 5-9，需要停藥，再視情況給予Vit K
＊prothrombin time，等到劑量確定後的1-2個月測量一次
－ADR=
＊出血，像是顱內出血；當出現瘀傷、牙齦出血與黑便，請立即就醫
＊warfarin誘導皮膚壞死，因為服用後的第一週內蛋白質C下降過快所導致，像是斑性丘疹、瘀血；
SOL- 1) 停用warfarin再使用Vit K或新鮮冷凍血漿 2) 繼續使用heparin
＊紫趾症purple-toe syndrome
－過量處置(INR過高，也就是INR>5)=
＊(INR<9) Vit K(phytonadione) 1-2.5mg PO
＊(INR>9) Vit K(phytonadione) 2.5-5mg PO
＊FFP (新鮮冷凍血漿)
＊PCC (prothrombin complex concentration)
AF引起的中風預防方式：
- 暫時性腦缺血(transient ischemic attack，TIA)、復發性中風= (DTI)dabigatran 150mg PO BID
- 重度腎損傷= (VKA, vitamin K antagonist)、warfarin、(NOACs)rivaroxaban&apixaban
- 腸胃道不適= (NOACs)rivaroxaban&apixaban
- 高HAS-BLED出血危險因子(>3分)= (DTI)dabigatran 75/110mg PO BID、(NOACs)apixaban&edoxaban
- 用藥配合度低(可以QD)= (VKA)、warfarin、(NOACs)rivaroxaban&edoxaban
AF引起的中風治療方式：
- 根據2012的ACCP
－HADS₂>2分，使用warfarin、dabigatran
－HADS₂=1分，使用warfarin、dabigatran
－HADS₂=0分，但是具有65歲以上、女性、心血管病史，使用warfarin、dabigatran
－無危險因子，無需使用藥物
- 根據2012的ESC
－AF + >1個中風危險因子，使用NOAC、warfarin，而抗血小板療法用於拒絕OAC的人
－無危險因子，無需使用藥物
- 根據2014的CSS
－具有HADS₂得分，且65歲以上，使用warfarin、dabigatran
－具有心血管危險因子，使用ASA
－無危險因子，無需使用藥物
- 根據2014的AHA/ACC/HRS
－CHA₂DS₂-VASc >2分，使用warfarin、dabigatran
－CHA₂DS₂-VASc =1分，使用warfarin、dabigatran、ASA或是無需使用藥物
－CHA₂DS₂-VASc =0分，無需使用藥物
- 根據2014的NICE
－AF + >1個中風危險因子，(CHA₂DS₂-VASc >2分)使用warfarin、dabigatran & (CHA₂DS₂-VASc =1分)考慮使用OAC
－無危險因子，無需使用藥物
- 根據SAMe-TT₂R₂ score
－得分＜２，可以使用VKA，因為他們對於VKA的反應良好
－得分＞２，使用VKA做為沒有warfarin時的預先治療
使用dabigatran、rivaroxaban&apixaban&edoxaban在AF引起的中風條件(只要有一項即可使用)：
- 曾發生中風
- LVEF <40%
- NYHA stage Ⅱ以上
- 年齡>75歲
- 65歲-74歲，伴隨DM、高血壓、CAD
手術用藥準則：
- 手術前7-10天
－持續使用warfarin與ASA，並評估出血風險
－測量INR
- 手術前7天
－持續使用warfarin，並停用抗血小板藥物
- 手術前5-6天
－INR=2-3，在手術前5天停用warfarin
－INR=2.5-3.5，在手術前6天停用warfarin
- 手術前3-4天
－在手術前5天停用warfarin的2天後，開始LMWH
－在手術前6天停用warfarin的2天後，開始LMWH
- 手術前2天
－繼續使用LMWH
- 手術前1天
－手術前1天給予最後LMWH，並測量INR
- 手術當天
－術後晚上恢復warfarin
- 手術後1天
－持續使用warfarin，並在止血良好時就可以恢復LMWH
－監測INR與CBC
- 手術後2-3天
－持續使用warfarin，並在止血良好時就可以恢復LMWH
－監測INR與CBC
- 手術後4-5天
－持續使用warfarin+LMWH
－監測INR與CBC
- 手術後6天及以後
－一旦INR=2-3後，停用LMWH，只使用warfarin
Ａ診斷
DVT
- sign:
－水管突起體表靜脈palpable cord
－腳趾壓向腳背導致小腿肚劇痛homans sign
- syptom:
－ 沒有特殊症狀
－塞住的地方會痛，常見於手術後或長期臥床
身體檢查：
- 都普勒超聲波，非侵入性檢查
- 靜脈顯影術，侵入性檢查
實驗數據：
- 血清D-dimer(血栓最小代謝物)會上升，專一性高
- 紅血球沉降速率ESR會上升，專一性低
- 白血球數量會上升，專一性低
AF引起的中風
- CHA₂DS₂-VASc：得分=0-9分，越高越高中風機會；通常>3分就很有機會
- HAS-BLED：得分=0-9分，越高的分越高出血機會；通常>3分就很有機會
Ｏ客觀
- 血栓thrombosis的機轉:
1st 纖維蛋白凝塊(fibrin blood clut)，與血小板、凝血因子一同促進凝血栓子形成
2nd凝血栓子(embolus)，彼此聚集形成斑塊(clot)
3rd 斑塊會在周邊組織血管中形成血栓、冠狀動脈形成ACS的MI、腦部的腦中風
- 血栓種類:
－動脈血栓（多為血小板造成）
＊起因= 凝血瀑布路徑的內因性路徑；自身損傷，像是動脈粥狀硬化斑塊；
重要凝血因子=factor Ⅱ
＊結果= 腦中風、MI
－靜脈血栓（多為凝血因子造成）
＊起因= 凝血瀑布路徑的外因性路徑；外部創傷引起凝血栓子包裹紅血球，在靜脈中瘀滯或附著於受傷血管壁上；
重要凝血因子=factor Ⅶ、factor Ⅹ
＊結果= 胸腔栓塞併發症(pleural embolic complications)
- 形成血栓的風險因子(根據virchow's triad):
－不正常血流
＊AF
＊MI、CHF(左心室肥大)
＊長期臥床或不動
＊腫瘤、肥胖、懷孕
－不正常血液接觸表面
＊具有DVT/PE(深層靜脈栓塞/肺栓塞)病史
＊動脈粥狀硬化
＊AMI
＊心臟瓣膜置換、心導管手術
＊化療
＊骨折、車禍或外傷
－不正常凝血因子
＊蛋白質Ｃ與蛋白質S缺乏
＊凝血因子Ⅱ突變(G20210A)、凝血因子Ⅲ缺乏、凝血因子Ⅴ缺乏
＊纖維蛋白原血症dysfibrinogenemia
＊惡性腫瘤
＊紅血球增多症polycythemia
＊血小板增多症thrombocytosis
＊雌激素療法estrogen therapy
＊高半胱胺酸血症homocysteinemia
血栓所引起的疾病
- 靜脈血栓VTE
－PE肺栓塞
－DVT深層靜脈栓塞
- 心臟血栓
－AF
－心臟瓣膜置換
- 瀰漫性血管凝集問題DIC
－七孔流血與血崩，通常沒救
－不能使用tranexamic acid
-
凝血過程與凝血瀑布路徑
血管內壁受傷
-
-
血小板附著與聚合
凝血瀑布路徑活化
(blood clotting cascade)
前凝血因子(半衰期)
- factor Ⅸ(24hr/血栓)、factor Ⅶ(7hr/血友病)
- factor Ⅹ(36hr/血栓)
- factor Ⅱ(50hr/血栓)
-
-
抑制因子
- (血液物質)antithrombin(factor Ⅲ)，抑制factorⅨa、factor Ⅹa、factor Ⅱa
- (血液物質)蛋白質C(8hr)，抑制factor Ⅴa、factor Ⅷa
- (血液物質)蛋白質S(30hr)，抑制蛋白質C的cofator
- (血液物質)tissue factor pathway抑制劑，抑制factor Ⅶa