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Variations du genome Mécanismes de réparation de l'ADN, Pour un même…
Variations du genome
Mécanismes de réparation de l'ADN
Variations du genome
Phénotype est sous-tendu par des variations individuelles dans la sequence de l'ADN génomique
=> Polymorphismes et mutations délétères (+/- pathogènes)
=> Germinales ou somatiques
=> stabilité génétique = survie
Types de mutations -> microlesions (subst nucleotides , del/insertion de petite taille) -> macrolesions (anomalies rares)
Origine de la variabilité
=
mutations spontanées
= Modifications
chimiques permanentes
de l'ADN
Les reactions et substitutions
peuvent être reconnues ou pas par le système de réparation
(substitution par des composants non/naturels de l'ADN) qui dans le deuxième cas entrainera à une fixation de la mutation
=>
anomalies de la réplication
: mésa-parlements
=>
recombinaison méiotique
: homologie entre chromosomes entraine des Del/multip/recomb illégitimes (ont aussi un role dans l'élimination de gènes défectueux
mutations provoquées
= exposition à des agents mutagènes chimiques, physiques ou biologiques qui seront
potentiellement
corrigés par le SR
-> si non =
pathologies héréditaires ou cancers
Anomalies à l'échelle nucleotidique
Transitions
= remplacement base pyrimidique -> pyr OU base purique -> pur (2 fois plus fréquents)
Transversions
= pyr <--> pur dans les ilots CPG = représentent 1/3 des substitutions de bases CG pour régulation de la transcription (5' UTR donneur), sites de méthylation => promoteur = Hot spot
Dans les zones codantes
: silencieuses, faux sens, non sens (ex CGA -> TGA x) => changement de sequence et donc modification de la fonction
Dans des régions régulatrices
: sites d'épissage / région 3' UTR => saut d'exonération, rétention d'intron, activation des sites critiques d'epissage
Petites délétions ou insertions
= gain/perte de nucleotides
non multiple de 3
= décalage de lecture = codon STOP prématuré = prot non fonctionnelle
Repetitions en tandem
de 1 à 4nt = dérapage réplicatif de l'ADN polymérase -> polymorphismes)
Grandes délétions/duplications/amplifications
= de
tout ou partie du gène
Séquences répétées présentes en un
faible
nombre de copies =
LCR
soit dupliquées soit répétées
Recombinaison entre chromosomes
homologues
= échange de chromatides soeurs
non homologue/illégitime
= entre deux segments avec peu ou pas d'homologie de séquence (
mécanisme de réparation // translocation
)
=> duplication en tandem -> complexes multigeniques -> pseudogenes / neofonctionnalisation
Expansion des triplets
= mutations
dynamiques
= instables de courtes séquences répétées qui augmentent avec les générations => seuil de pathogenicité
exp de triplets riches en
CG
(
trinucléotides
) =
nature et localisation variables
=
perte de fonction du gène ou gain de propriété toxique
(exon = Huntington ; 3'UTR = dystrophie myotonique, etc)
Fusion
=
double cassure
dans deux gènes =>
transposition
des fragments au sein du même chromosome / entre deux différents (= fréquent dans le cancer)
BCR-ABL
= prot de fusion = active le domaine SH1 qui régule l'activité tyrolien-kinase de la prot ABL normale
=> deregulation de processus cellulaires ; inhibition de la réparation de l'ADN
Inversion
= changement d'orientation => double cassure => pas de perte de matériel chromosomique
n'affecte pas un seul chromosome (Facteur VIII inactivé = hémophilie A)
Insertion de sequences répétées
= dérivé de retrotansposons = SINE / LINE (motifs courts/longs répétés et dispersées dans l'ADN) -> peu de pathologies concernés
mécanismes de réparation
Reconnaissance -> excision -> réparation
Réparation par réversion directe = correction des diverse T=T (pas chez l'homme)
prise en charge des bases alkylées -> ADN alkyl-transferase => ex MGMT = enzyme suicide (application thérapeutique anti-cancéreux)
Les lésions de l'ADN (en plus des mésappariements) qui n'altèrent pas la courbure de l'helice
origine endogene
= spontané
=> sites abasiques: rupture de la liaison glycosidique
=> désamination des bases
=> oxydation = production de ROS -> appariements possibles
=> méthylations accidentelles = alkylation = presence de SAM (seul donneur de méthyle dans la cellule) -> il en existe aussi des agents exogènes (alim., medic.)
origine exogene
/ induite
=> Dimères de pyr ou pur provoques par l'
u.v
= fct physique
=> Aduits formés par réaction avec composés génotoxiques (hydrocarbures / comp electrophiles)
=> cassures double-brin par action de radiations
Par
excision de base = BER
un seul nucleotide manquant
est remplacé
=>
reconnaissance
par ADN glycosylase
spécifique
=>
APE1
=
clivage
=>
XRCC1 et PARP1
recrutent
PNK
=
phosphorylation
en 5'OH et
dephosphorylation
en 3'P
=>
POLB
insert
le nucleotide correct
=>
LIG 3
va
lier
les extrémités et restaurer la continuité du brin
répare la desamination, les bases oxydées et l'alkylation
Excision de nucléotide = NER
=>
XPC
fait la
reconnaissance
=> hélicases
XPB et XPD
du TFIIH
ouvrent
la double hélice
=>
RPA
protege
le simple brin
=>
XPF (ERCC1) et XPG (ERCC5)
incisent
la double hélice et libèrent un fragment de 25-30nt
=>
reconstitution
par
POLE OU G
=>
restauration
par
LIG3
repare les dimeres de thymine, enduits genotoxiques et cassures simple brin
Reparation des cassures double brin
ces cassures ont un role important dans la méiose (recombinaison) -> (presque toutes les causes possibles) => instabilité chromosomique et grands réarrangements
Recombinaison non-homologue (NHEJ)
= du à des modifications de structure du chromosome/chromatine (
délétions de qlqs nt ou erreurs d'insertion = altérations génétiques
)
preparation -> association -> ligase
Recombinaison homologue (HR)
=
coupage
ADN au NV de la cassure -> préparation (DB entrant et sortant) et protection ->
resynthese
(BRCA2) ->
recherche de l'homologue
sur la chromatide soeur = diminue les risques d'erreurs
Uniquement possible en phase S et G2 du cycle cellulaire
La mutation de BRCA2 peut developper des
cancers
(gynécologiques et du pancréas) dans une cel normale (accumulation de cassures) mais aussi agir sur les cels cancéreuses en entrainant l'apoptose
Pour un même gène on a des
variations interindividuelles
(pseudogenes / gênés domestiques)