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LES ANOMALIES CHROMOSOMIQUES: - Coggle Diagram
LES ANOMALIES CHROMOSOMIQUES:
Les anomalies chromosomiques peuvent être:
Constitutionnelles
: (= chez le zygote, on les retrouve des la naissance): produites au cours de la
gamétogénèse
(fabrication des gamètes mâles ou femelles) ou au cours de la
fécondation
(1ere division du zygote). Elles sont repérables dans la vie intrautérine chez le foetus, ce qui permet un diagnostic pré-natal, elles sont ensuite présentes dans un grand nombre de cellules en général. Il y a un risque accru d'anomalies chromosomique (AC) lors des 1eres divisions du zygote.
Acquises
(dans les cellules tumorales): produites secondairement durant la vie, dues à un
procéssus de transformation maligne
, limitée à un organe ou un tissu, voire plusieurs tissus.
Les AC peuvent être:
Homogène:
toutes les cellules présentes la même anomalie, donc la même formule chromosomique dans un tissus donné. Il y a non disjonction lors de la
MEIOSE
1 ou 2.
En mosaïque
: Présence de plusieurs populations cellulaires avec des formules chromosomique différentes normales et anormales au sein d'un tissu donné. Il y a non disjonction lors de la
MITOSE.
Il existe deux types d'AC.
Les anomalies de structure:
L'apparition d'anomalies de structure peut être due à une (ou plusieurs) régions de chromatine anormale, une mauvaise organisation du noyau (rapprochement), un stress cellulaire ou un échec du processus de réparation. L'anomalie de structure peut toucher 1 chr, 2chrs ou plus (mais généralement 1 ou 2). La modification de structure d'un chr est dûe à une ou plusieurs cassures suivies (parfois) d'un recollement erroné. Elles peuvent être
équilibrées
(sans perte ni gain de matériel) ou
déséquilibrées
(perte ou gain de matériel). Le matériel dont on parle ici est codant puisqu'il s'agit
d'euchromatine
.
En pathologie constitutionnelle
: les cassures peuvent affecter tous les chrs, tous les bras chromosomiques, toutes les régions et toutes les bandes. Elles sont
aléatoires
mais il existe des régions préférentielles (favorisant la césure).
En pathologie acquise
: les cassures sont
non aléatoires dans des locus spécifiques
(ex: locus pour l'apoptose) ou proches de locus spécifiques (elles surviennent dans des endroits très précis du génome). Les anomalies sont récurrentes dans certaines formes de cancers.
La délétion (Del)
:
C'est une anomalie de structure touchant 1 seul chr. La délétion correspond à la perte d'un fragment du chr. Elle aboutit à une
monosomie partielle.
Elle existe en pathologie constitutionnelle ou acquise. L'anomalie est
déséquilibrée.
Il existe 2 types de délétion:
La délétion terminale
(un seul point de cassure = perte de fragment distal)
La
délétion interstitielle
(ou intercalaire, 2 points de cassures, perte de fragment intermédiaire et recollement des extrémités.
Les csq phénotypiques dépendent du nombre de gènes perdus. Elle existe en pathologie acquise et constitutionnelle.
La duplication (dup)
: C'est une anomalie de structure touchant 1 seul chr. Il y a présence en double éxemplaire d'un fragment chromosomique (
trisomie partielle
de ce fragment). L'anomalie est
déséquilibrée
avec des csq cliniques. Il existe 2 types de duplication:
En tandem
(orientation du segment dupliqué dans le même sens = en tandem si les régions sont dans l'ordre croissant).
En miroir
(dans le sens opposé): fragment qui a fait une rotation de 180°.
Il est plus rare de trouver une duplication q'une délétion mais elle existe aussi en constitutionnelle et en acquise.
L'inversion (inv):
C'est une anomalie de structure touchant un seul chr. Les inversions chromosomiques sont dues à 2 cassures dans un chr suivie de la rotation à 180° de ce fragment chromosomique. Il s'agit d'une anomalie
équilibrée
sans csq phénotypique. Elle peut être constitutionnelle ou acquise.Il existe 2 types d'inversions:
Péricentrique
(un point de cassure sur p, un point sur q) entraînant le + souvent une
modification de l'index centromérique
.
Paracentrique
: (les 2 points sont sur le même bras chromosomique) sans modification de l'index.
L'iso-chromosome (i)
: C'est une anomalie de structure touchant 1 seul chr. Il y a perte d'un bras chromosomique associée à la duplication du bras chromosomique restant. Elle est
déséquilibrée
. Elle aboutit à la fois à une
monosomie partielle et une trisomie partielle
et est + rare que les précédentes. Elle est plus souvent décrite en pathologie acquise (mais existe aussi en constitutionnelle).
L'anneau chromosomique = ring (r)
: C'est une anomalie de structure RARE touchant 1 seul chr. Celui-ci est alors un anneau (chr de forme circulaire), il résulte de 2 cassures, suivies de la réunion des 2 éxtrémités. Elle est dite
équilibrée si c'est de l'hétérochromatine
qui est perdue (matériel non-codant) et
déséquilibrée si c'est de l'euchromatine
qui est perdue. Cette anomalie est le + souvent
déséquilibrée
(pas tjr car l'anneau peut être dû à la fusion des télomères). Elle peut être constitutionnelle (rare) et acquise. L'anomalie sera souvent en
mosaïque
. Certaines formes d'épilepsie ont pour origine l'anneau chromosomique.
La translocation réciproque équilibrée (t)
: Elle est caractérisé par l'échange de 2 fragments chromosomique entre 2 chrs, le + souvent non homologues. Elle consiste en 1 point de cassure sur chaque chr. Elle est sans csq phénotypiques et peut concerner tous les chrs. Elle est
équilibrée
. Les chrs impliqués s'appellent
chrs dérivés.
Il y a donc échange de fragments cassés entre ces 2 chrs.
En pathologie constitutionnelle
: les translocations peuvent affecter tous les chrs, tous les bras chromosomiques. Elles sont aléatoires mais il existe des régions préférentielles.
En pathologie acquise
: Les translocations sont spécifiques de certaines formes de cancers avec point de cassure non aléatoire. Les points de cassures vont toucher les gènes dis de "
fusion
", menant à l'apparition d'un nv
gène oncogène
. Ce dernier entraîne un processus tumoral.
EXEMPLES ( :<3: ):
46,XY,t(9;22)(q34;q11) dans la leucémie myéloïde chronique
46,XY,t(14;18)(q32;q21) dans lymphome folliculaire
46,XX,t(2;13)(q37;q14) dans le rabdomyosarcome alvéolaire
45,XY,t(11;22)(q24;q12.2) dans le sarcome d'Ewing.
Translocation Robertsonienne (rob):
Elle touche uniquement les
chrs acrocentriques
: 13, 14, 15, 21, 22. Elle entraîne la réunion de 2 bras longs de 2 chrs acrocentriques et se traduit par une formule à
45chrs
. Le matériel génétique (Nor) présent sur les bras courts est perdu. Ce matériel est en excès (hétérochromatine spéciale), sur les bras courts des autres chrs acrocentriques. La translocation est donc
équilibrée
et est de strucure malgré sa forme à 45 chrs :warning: . Elle est sans csq phénotypiques, les risques sont principalement pour la descendance. Par convention la formule chromosomique sera: 45,XX, rob(14;21)(
q10;q10) TOUJOURS q10
:!!:
Les + fréquents:
13-14 ; 13-21 ; 14-21
, les autres sont bcp + rares dans la population générale mais toutes les combinaisons sont possibles. Elle est fréquente en constitutionnelle et parfois acquise.
Le caryotype:
Les AC visibles
sur un caryotype standard (en cytogénétique conventionnelle, technique des bandes) sont de grandes tailles (>10aire de mégabases). La cytogénétique moléculaire (FISH) permet de confirmer une anomalie chromosomique, de mieux la caractériser.
Les AC invisibles
sur le caryotype: ce sont des microremaniements chromosomiques (micro-délétion, micro-duplication). Il y a alors nécessité d'utiliser les techniques de cytogénétique moléculaire (<10aire de mégabases = inférieur à une bande).
Les anomalies de nombre
:
Le caryotype ne contient pas 46 chrs, il en contient + ou -. Les anomalies de nombre peuvent concerner un ou plusieurs chrs, ou l'ensemble du génome. Ce sont des anomalies
déséquilibrées
(matériel chromosomique en + ou en -). Il y a donc de multiples impacts phénotypiques: csq cliniques très variables.
La polyploidie
: L'anomalie de nombre touche TOUT le génome. (Dans une cellule normale: 2n chrs 2 lots haploïdes équivalents à 2n, dans une cellule normale il y a 46chrs soit 2 lots haploïdes de n=23 chrs chacun).
La triploïdie
: (3n chrs) =
anomalie constitutionnelle
. On peut avoir comme formules:
69,XXX; 69,XXY; 69,XYY
:warning: il n'existe pas de triploidie 69,YYY :!!: (
le chrs X est indispensable à la survie cellulaire)
. La triploïdie est présente dans 20% des fausses couches spontanées mais est exceptionnelle à la naissance, le diagnostic est
anté-natal.
Le mécanisme d'une formation d'une triploïdie est:
La dyginie
: quand le lot chromosomique surnuméraire est
d'origine maternelle
. Il y a fécondation d'un ovule diploïde 2n avec un spz normal haploïde n. Ou non séparation du 2e globule polaire de l'ovule (1n+1n) puis fécondation avec un spz normal haploïde (1n).
La diandrie
: Quand le lot chromosomique surnuméraire est
d'origine paternelle
. Il y a fécondation d'un spz diploïde (2n) avec un ovule haploïde (1n). Ou fécondation d'un ovule haploïde (1n) avec 2 spz haploides (2nx1 simultanément).
La tétraploidie
(4n chrs): On peut l'obtenir après
endomitose
(=duplication de l'ADN non suivie d'une division cellulaire cytoplasmique= division sans cytodiérèse). On peut retrouver comme formules:
92,XXXX; 92,XXXY; 92,XXYY; 92,XYYY
Il est + courant de la rencontrer en pathologie acquise que constitutionnelle. C'est une anomalie rare et à l'origine de nombreuses fausses couches spontanées.
L'aneuploidie
: L'anomalie de nombre touche seulement un (ou plusieurs) chr. On a donc bien un zygote diploïde provenant de 2 gamètes haploïdes. Dans un des gamètes il avait un chr en + ou en - ce qui donne 2n+1 ou 2n-1 dans les cellules diploïdes. Les aneuploidies résultent de
perturbations de la ségrégation pendant la mitose ou la méiose
(après métaphase) =
NON DISJONCTION
(= erreur de migration des chrs ou des chromatides). Les aneuploidies constitutionnelles ne sont pas toutes compatibles avec la survie = fausse couche spontanée ou précoce.
La non disjonction lors de la méiose
:
Lorsqu'il y a non-disjonction lors de la
MEIOSE
il s'agit d'une
aneuploidie HOMOGENE
= formation d'un gamète anormal.
Non-disjonction en méiose 1/ et non-disjonction en méiose 2
Pour les
zygote on parle de trisomie (quand disomie) et de monosomie (quand nullisomie)
et pour les
gamètes on parle de disomie et de nullisomie.
La non-disjonction lors de la mitose
: Lorsqu'il y a non-disjonction lors de la
MITOSE
, c'est une aneuploidie en
MOSAIQUE
. Il y a accident de ségrégation post-zygotique (après la fécondation).
La trisomie
: C'est la présence d'1 chr surnuméraire donc le caryotype est de
47 chrs
. L'origine des trisomies est parfois paternelle ou parfois paternelle. La trisomie 21 <--- principalement maternelle <--- 65% d'accident en 1ere division méiotique. A partir de 17/18 ans (âge maternel), la probabilité d'avoir un enfant trisomique croît de façon exponentielle (risques minimes vers 16/17ans). L'âge paternel lui n'influe pas. Mais, certaines pathologies sont cependant indépendantes de l'âge maternel. Sur un autosome, la trisomie peut être libre et homogène (3 chrs indépendants).
Le syndrome de Down
:
47,XX,+21
(durée de vie: 50 à 60 ans) c'est un retard à l'enfance, AC la + fréquente en constitutionnelle.
Le syndrome de Patau: 47,XX,+13
(quelques jours à quelques semaines).
Syndrome d'Edwards: 47,XX,+18
(quelques jours à quelques mois) <--- existe aussi chez les garçons.
Seules les
trisomies 13, 18 et 21 sont homogènes et constitutives.
Elles sont compatibles avec la survie. Les autres trisomies sont acquises et se retrouvent dans des formes spécifiques de cancers.
Sur un autosome, la trisomie peut être libre et en mosaïque (plusieurs populations de cellules):
mos 47,XX+21/46,XX
mos 47,XY+8/46,XY
:pencil2: A noter: on indique "mos" avec un espace, c'est le seul cas de notation avec un espace.
Les trisomies 8, 9, 12, 18, 20, 21, 22... en mosaïque et constitutionnelles
sont compatibles avec la survie. Le phénotype est variable selon les tissus touchés et/ou le pourcentage de cellules anormales.
Cas des gonosomes:
47,XXX
= pas de retard mental mais ménopause précoce chez la femme.
47,XXY = syndrome de Klinefelter
, pas de retard mental, plutôt grands, longilignes, garçons stériles car absence de spz (azoospermie repérée à l'âge adulte)
47,XYY
= pas de retard mental, plutôt grands et longilignes parfois avec troubles de la fertilité.
Les trisomies des gonosomes sont compatibles avec la survie. Les trisomies en mosaïques permettent une aténuation du phénotype, avec possibilité de production de spz par exemple pour XXY.
La monosomie
: C'est la perte d'un chr, on a donc 2n-1
La seule monosomie viable constitutionnelle est la
monosomie X
: perte d'un gonosome (45,X) il s'agit du
syndrome de Turner
= femme stérile, sans retard intellectuel, avec parfois un dysmorphisme facial (+fausses couches).
Les monosomies 1, 3, 7, 10, 13... sont acquises
et spécifiques de certains cancers. La formule s'écrit alors: 45,XY,-7 par ex la leucémie.
Les AC et pathologies humaines
:
Les pathologies constitutionnelles peuvent être:
Equilibrées
et donc sans csq phénotypiques (mais risque de trouble de la fertilité, risque de déséquilibre chromosomique dans la descendance).
Déséquilibrées
et donc avec csq phénotypiques d'importances variables (trouble de la croissance, syndrome dysmorphique, malformation des organes retard mental...)
Elle peuvent être héritées d'un des parents ou "de novo" (lors de la transgénèse) .
Les pathologies acquises (pathologies cancéreuses:leucémies, lymphomes: sarcomes...): elles peuvent être équilibrées ou déséquilibrées:
Dans les 2 cas, il y aura des
csq dans les mécanismes cancéreux
. Ce sont des anomalies spécifiques (non aléatoires) de certaines formes pathologiques cancéreuses de fréquence variable.
Elles peuvent être
simples ou complexes = multiples
(caryotypes complexes, plusieurs anomalies dans un génome = au -3).
Anomalies spécifiques de certaines pathologies cancéreuses
Anomalies de fréquence variable selon les pathologies cancéreuses
-
Anomalie simple ou anomalies multiples
(caryotype complexe = comprenant au - 3 anomalies chromosomiques).
