A consequência mais importante da hiperbilirrubinemia é a encefalopatia bilirrubínica (kernicterus). Apresenta uma fase mais aguda com letargia, hipotonia e sucção débil. Evolui para hipertonia com hipertermia e choro agudo de alta intensidade. A hipertonia manifesta-se com retroarqueamento do pescoço e do tronco, progredindo para apneia, coma, convulsões e morte. A encefalopatia bilirrubínica na fase aguda em RN a termo pode, ocasionalmente, ser reversível, desde que haja intervenção terapêutica imediata e agressiva. A forma crônica da doença é conhecida pela tétrade: paralisia cerebral atetoide grave, neuropatia auditiva, paresia vertical do olhar e displasia dentária, e, ocasionalmente, deficiência mental.
Na ressonância magnética cerebral podem ser observados sinais bilaterais e simétricos de alta intensidade no globo pálido. A identificação da perda auditiva deve ser realizada precoce e seriadamente com o potencial evocado auditivo de tronco cerebral. A prevenção de encefalopatia bilirrubínica engloba várias intervenções, desde a assistência pré-natal às gestantes Rh (D) negativo, até o acompanhamento da icterícia após a alta hospitalar.