Irritabilidade. Dois antipsicóticos de segunda geração, risperidona e aripiprazol, foram aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos para tratamento de irritabilidade em indivíduos com transtorno do espectro autista. Observou-se que a risperidona, um antipsicótico com alta potência, em combinação com as propriedades da dopamina (D2) e do antagonista do receptor de serotonina (5-HT2), controla os comportamentos agressivos e autolesivos em crianças com e sem esse transtorno. Em 2002, o National Institutes of Health tomou a iniciativa e patrocinou o teste randomizado, controlado, da Research Units on Pediatric Psychopharmacology sobre a risperidona para tratamento de irritabilidade nos casos de transtorno do espectro autista; a partir de então, foram realizados sete testes randomizados e controlados; três estudos de reanálise e dois estudos adicionais, os quais convergiram para confirmar a eficácia da risperidona, em doses variando de 0,5 a 1,5 mg. Alguns dos participantes desse estudo em fase pré-escolar receberam também tratamentos comportamentais intensivos. A risperidona é considerada o tratamento medicamentoso de primeira linha para crianças e adolescentes afetados por esse transtorno com irritabilidade grave. Apesar de sua eficácia, seu uso foi limitado em alguns indivíduos pelos efeitos colaterais principais de ganho de peso e aumento no apetite; efeitos colaterais metabólicos, como hiperglicemia, elevação no nível de prolactina e dislipidemia; em combinação com outros efeitos adversos comuns, como fadiga, sonolência, tontura e sialorreia. A risperidona deve ser usada com muita cautela em indivíduos com anormalidades cardíacas ou hipotensão subjacente, considerando-se que esse medicamento pode contribuir para a incidência de hipotensão ortostática. Estudos adicionais que deram prosseguimento à avaliação da risperidona nesses casos constataram uma eficácia e tolerabilidade persistentes em um período de 6 meses, com retorno rápido dos sintomas em indivíduos que apresentaram boas respostas, a partir do momento da interrupção no uso do medicamento. Outros medicamentos estudados para o tratamento de irritabilidade no transtorno do espectro autista incluem o aripiprazol e a olanzapina.