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Células linfoides innatas: reguladores de la función de barrera intestinal…

- - - - Función:
        
        Evita infiltración
        
        Evita adhesión bacteriana.
        
        Regula la difusión paracelular a los tejidos del huésped.
        
        La función de barrera es reforzada por secreción de varias moléculas.
        
        Células inmunes brindan protección , dentro de estas se encuentran células linfoides innatas ILC.
      - Composición:
        
        Mucosa intestinal
        
        Capa epitelial intestinal : proporciona separación física entre la luz y el cuerpo.
        
        Microbiota
    - - Distingue entre patógenos y microorganismos comensales.
      - Organiza tolerancia inmune y respuesta a patógenos.
- - - - Células estructurales como células epiteliales, células caliciformes, células de Paneth.
      - Células inmunes como mastocitos, células dendríticas, macrófagos y linfocitos.
      - Barrera intestinal contiene:
        
        Barrera química:
        
        Péptidos Antimicrobianos.
        
        Proporciona agentes químicos que atacan a los microorganismos invasores.
        
        Barrera física:
        Incluye capa de moco y las uniones celulares entre el epitelio.
        
        Los macrófagos y células dendríticas liberan ácido retinoico para que el huésped resista la infección helmíntica.
        
        La IL-22 liberada por las ILC promueve que las células epiteliales secreten AMP como respuesta a infección bacteriana, regulado por la IL-23 de las células dendríticas.
        
        La IL-1 derivada de macrófagosβ promueve la producción de GM-CSF por parte de las ILC, estimulando diferenciación de macrófagos de los monocitos.
- - - - Uniones estrechas Son hebras que unen las células y están conectadas a la membrana plasmática.
        
        Importantes en permeabilidad paracelular.
        
        Están compuestas por la familia de proteínas claudinas, ocludinas y zónulas ocludens.
        
        Las claudinas son las uniones estrechas más importantes, forman poros en células adyacentes regulando selectividad de iones, la expresión de estas se relaciona con integridad de la barrera.
        
        La ocludina fue la primera identificada y se encarga de la estabilidad de las uniones estrechas, se relaciona con la función de la barrera tanto in vitro como in vivo.
        
        Las ZO son proteínas periféricas asociadas a la membrana, unen la proteína al citoesqueleto de la membrana y se expresan en células epiteliales y endoteliales,sus diversas isoformas le permiten interactuar con claudinas y ocludinas.
      - Uniones adherentes: Une filamentos de actina de las células vecinas
      - Uniones GAP: Son grupos de canales de conectividad acuosa entre células.
      - Desmosomas: Conexiones fuertes que unen filamentos intermedios de las células vecinas.
      - Hemidesmosomas: Conectan filamentos intermedios de una célula a la lámina basal, mezcla de moléculas extracelulares con otras superficies celulares.
- - - - Estas células secretan moléculas bioactivas como MUC1,MUC3 y MUC17.
        
        La regulación de las mucinas está mediada por un factor de transcripción NF-/ Cdx-1 y 2/ Foxa 1 y 2/CREB.
        
        Su expresión está dada por metilación del ADN.
- - - - Su principal molécula secretada es la defensina, ésta puede interactuar con los fosfolípidos en las membranas de células bacterianas y conducirlas a la lisis.
        
        Un estudio reciente afirmó que perdían su expresión secretora, entran nuevamente al ciclo y ayudan en la respuesta tisular de la inflamación.
- - - - Se derivan de células madre mieloides y son similares a granulocitos; contribuyen en la inmunidad innata adquirida , su activación se estimula por interacción de antígenos.
        
        Expresan receptores para IgG, desencadenando cascadas de fosforilación.
        
        La mayoría de mastocitos se dividen en MCt (triptasa), estos abarcan un 98% de los presentes en la mucosa y un 13% en la submucosa , MCtc (triptasa,quimasa y carboxipeptidasa).
- - - - Mantienen la homeostasis del entorno inmunológico intestinal. Se dividen en:CD11c-CD103-CD24-Sirp Alf.
        
        Se localizan en la lámina propia y los tejidos linfoides asociados a las mucosas. También tienen una relación estrecha con la barrera epitelial.
        
        Las células epiteliales estromales secretas sustancias que se creen que inducen a la tolerancia a las células dendríticas.
- - - - Capturan y eliminan las bacterias que cruzan la barrera epitelial manteniendo la homeostasis epitelial.
        
        Están involucrados en la patología de enfermedad intestinal inflamatoria (EII). La deficiencia causa colitis espontánea grave.
        
        Los macrófagos están presentes en las capas más profundas de la pared intestinal como también en la mucosa (Según estudios recientes).
        
        También se pueden localizar en la submucosa, colaborando en la vasculatura de ésta.
        
        Los presentes en el intestino se originan en sacos vitelinos o hígados fetales y en el crecimiento del individuo se reemplazan por monocitos sanguíneos Ly6C+.
- - - - También hay células gliales entéricas que son vitales para la integridad de la barrera intestinal , participan en detección de patógenos y pueden transdiferenciarse en neuronas entéricas; junto con las entéricas constituyen el SNE.
- - - - Tienen subtipos que se dividen en tres grupos:
        
        Las tipo 1 son no citotóxicas y las NK citotóxicas; están reguladas por T-bet.
        
        Las del grupo 2, son esenciales para la respuesta inmunitaria contra grandes parásitos extracelulares y alérgenos, también producen péptidos antimicrobianos para daños tisulares; se originan en el intestino.
        
        Las de grupo 3 combaten microbios extracelulares, como bacterias y hongos.
- - - - Se caracterizan por una respuesta rápida después de una infección y lesión.
        
        Las células dendríticas migratorias (CDm) inducen la expresión de ligandos NKG2D después de detectar el virus de ADN bicatenario través de TLR 9/MyD88 y promueven IFN-y expresión en células NK clásicas y ILC del grupo 1.
    - - Esta diafonía es necesaria en el huésped para combatir la infección por helmintos parasitarios ejecutadas por respuestas inmunes de tipo 2.
        
        Las CD pueden ser estimuladas por citocinas de tipo 2 para producir quimiocinas CCL17 y CCL22 que atraen sus células TH2 de memoria que expresan CCR4 de receptor afín.
        
        Las ILC2 y las celulas T cooperan a través de la activación dependiente de MHCII para promover la migración de DC a los ganglios linfáticos de drenaje para potenciar la acción en contra de infección por helmintos.
    - - Se analizan en ILC3 y macrófagos.
  - - - Los ILC1 muestran actividad citotóxica hacia macrófagos del tejido adiposo.
      - 2.2.2 ILC2 y macrófagos: Las ILC2 pueden promover macrófagos plásticos para diferenciarse en macrófagos activados o MACROFAGOS M2 para proporcionar funciones protectoras y respuestas de reparación tisular contra la infección por helmintos.
        
        2.2.3. ILC3 y macrófagos: Los macrófagos residentes en el tejido de la mucosa intestinal junto con las CD son las principales células para detectar señales microbianas y capturar y procesar antígenos extracelulares.
        
        Las ILC3 se ven afectadas por las señales que detectan los macrofagos a través de una forma dependiente de TLR-MyD88 produciendo interleucina -1 beta.
  - - - 2.3.2 ILC2 y células epiteliales Los ILC2 son los encargados de secretar las citocinas de tipo 2 como IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13, los cuales se encargan de la reparación tisular al igual de proteger las células epiteliales.
        
        Para su activación se requieren de citoquinas derivadas del epitelio como IL-25, IL-33 y TSLP, prostaglandina D2 (PGD2) y leucotrieno D4.
        
        2.3.3. ILC3 y células epiteliales La activación del ILC3 induce a la secreción de IL-22, IL-17 y GM-CSF. IL-22 los cuales se unen a receptores heterodímeros IL-22R1 e IL-10R2 en las células epiteliales.
        
        La señalización del IL-22 promueve la producción de la proteína 2 que contiene el dominio de oligomerización de nucleótidos (NOD2), que funciona como una molécula de reconocimiento de patógenos citosólicos de mamíferos, este NOD2 ayuda a la activación de la proteína quinasa reguladora de la apoptosis similar a la caspasa que interactúa con RIP (RICK) / RIP2 y activa el factor nuclear (NF-) κ B el cual induce a las células epiteliales a producir péptidos antimicrobianos y mucina.
        
        Además, los ILC3 3 inducen la expresión de fucosil- transferasa 2 Fut2), que catalizan la fucosilación en las células epiteliales intestinales en ratones y requiere de la citocina IL-22 y linfotoxina.
      - Estas células se enriquecen en el tracto gastrointestinal y por ende el organismo que carezca de Tbet, el cual es un factor de transcripción que controla ILC1, desarrollan colitis desencadenada por Helicobacter typhionius.
        
        Los ILC1 son los principales productores de IFN-y, el cual se encarga de la secreción de glicoproteínas formadoras de moco que ayuda a proteger la barrera epitelial.
  - - - Además el GALT es dependiente de la función inductora linfoide de ILC en donde después del nacimiento, estas células responden rápidamente a bacterias intestinales comensales y patógenas, parásitos y componentes alimentarios mediante la producción de citocinas polarizadas como IL-22, IL-17 o IL-13 y contribuyen además a la formación y función de GALT
  - - - Posteriormente, se identificaron unidades neuron-ILC2 como parte de un circuito regulador basado en neuronas que amortigua el tipo 2 mediado por ILC2 en la inflamación
        
        Los ILC2 expresan el β Receptor 2-adrenérgico y se colocaliza con neuronas adrenérgicas en el intestino.
        
        La señalización mediada por estos receptores dio un resultado positivo aumentando las respuestas de ILC2 en la inflamación y menor carga de infección por helmintos, estos efectos fueron revertidos por el tratamiento con agonistas del receptor 2- adrenérgico.
- - - - 3.1. Estrategia de focalización de puntos de control transcripcional de la ILC
        
        Uno de estos beneficios se ha basado en los factores de transcripción de diferenciación celular, la función y la producción de citocinas distintivas
        
        RORT inhibidores han sido identificados para bloquear TH 17 en patologías inflamatorias y también se ha visto que bloquean ILC3.
        
        Se pueden seguir estrategias al control de transcripción como la modulación de la actividad de las NK y las ILC1 dirigidas a T-bet.
      - 3.2. Mediadores de lípidos
        
        Los mediadores de lípidos como las prostaglandinas D2 (PGD2) activan las ILC2 de la sangre periférica humana y aumenta la producción de IL-13.
        
        El leucotrieno D4 puede promover la activación de ILC2 a través del receptor Cysltr1, Montelukast, un antagonista del receptor de leucotrienos se une competitiva y selectivamente a Cysltr1 por tanto puede modular la actividad de ILC2.
      - 3.3. Citocinas
        
        La IL-2, que no es un inductor clásico de la activación de ILC, demostró ser un regulador crítico de ILC2 durante la fase de inflamación pulmonar.
        
        Las citocinas que inducen el desarrollo de ILC, en citoquinas tales como IFN- γ, La IL-5 y la IL-13, o IL-17, producidas por las ILC también pueden ser dirigidas.
        
        Por ejemplo, mepolizumab (anticuerpo contra IL-5, NCT 01000506) y lebrikizumab (anticuerpo contra IL-13, NCT02104674) se han mostrado eficaz en ensayos clínicos contra el asma.
      - 3.4. Compuestos microbianos
        
        Los productos solubles excretores / secretores de los parásitos helmintos alteran la actividad de las ILC2 en respuesta a los desafíos de las vías respiratorias mediante la supresión de la producción de IL-33, también pueden usarse compuestos microbianos para estimular un tipo de ILC con el fin de bloquear los otros tipos de ILC.