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COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD, Integrantes: Juan Manuel Bernedo…
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
Generalidades
Proteina HLA
Clase 1
Proteína de membrana asociada a la beta 2 microglobulina
Clase 2
Dos proteinas de membrana unidas no covalentemente
Linfocitos CD8
Correceptor CD8 que se une al dominio alfa 3 de clase I
Linfocitos CD4 que lo expresan los linfocitos T cooperadores
Interacciona con la cadena beta 2 de la moleculas HLA de clase II
APLICACIONES DE POLIMORFISMO
Ag de clase I, por encima de 1500
HLA-B mas polimórfico
Ag de clase II, multiplicar cadenas alfa por cadenas beta y esta por encima de los 2000
HLA-DR mas polimórfico
Espondilitis Anquilosante
Ag HLA-B27 con riesgo de un 88% de padecer enfermedad
mas probables en el sexo masculino
Diabetes Mellitus
DR3/DR4 con un riesgo de 25% de padecer la enfermedad
no influencia de factores hormonales
Lupus Eritematoso Sistémico
DR3 con un riesgo de 6% de padecer la enfermedad
mas prevalente en el sexo femenino
APLICACIÓN DE TRASPLANTES
Compatibilidad no importante
Cornea / no hay vigilancia inmunologia
Piel / se hacen sobre unos mismo
Compatibilidad importante
Hígado
Riñon
Corazon
Trasplante de Células Madres-compatibilidad obligatoria
Línea verde: histocompatibilidad buena y pronóstico 80%
LÍnea roja: histocompatibilidad mala
Medula Ósea/ donante y receptor tiene que ser iguales
POLIMORFISMO Y LA MEDICINA FORENSE
manchas de sangre (identificar individuos)
manchas de semen (violaciones)
estudios de paternidad
Ruta citosólica de presentación de Ag:
Proteínas participantes
HLA de clase I se sintetizara en el reticulo endoplasmico
Calexina
Da estabilidad lo cambia despues por la calreticulina
Beta 2 microglobulina
Se asocia de forma no covalente
Tapasina
Sirve de puente entre la proteína HLA y un transportador de peptidos TAP codificado en el sistema HLA
Mecanismo
El virus se sintetiza en el citoplasma se degrada por el complejo multienzimático "proteasoma"
Con gasto de ATp el transportador de péptidos va a introducir los péptidos resultantes de esta hidrólisis al retículo
Llega el péptido perfecto para esta proteína HLA y se acopla completamente y se pliega la proteína en su conformacion final y estable
Se expresa en la superficie celular
PRESENTACION DE ANTIGENO
TIPAJE DE HLA DE UN Ag
Linfocitos T reconocen a través de su receptor, los peptidos que presenta los HLA
Linfocitos B reconocen al Ag de modo directo
ruta citosólica para patógenos intracelulares
PROTEINAS TRANSPORTADORAS
mutadas, no se expresan
péptidos del citoplasma al retículo endoplásmico por ende no abra endocitosis con moléculas HLA-clase I
problema en los transportadores
también llamada SD del linfocito desnudo
técnica de elección seria la citometría de flujo
pacientes con inmunodeficiencias combinadas severas
DETERMINAR ALELOS HLA
Técnicas serológicas
extracción de sangre y separación especificade linfocitos de la misma
linfocitos somete a una serie de anticuerpos
añade un complemento de modo exógeno en microplacas
reacción al microscopio con fluorescencia
fluorescencia de color verde
no se expreso
reacción negativa
fluorescencia de color rojo
si se expreso
reacción positiva
Técnicas moleculares
basada en el ADN
Sangre
Raspado bucal
Células de cabello
Obtenido en ADN se amplía al gen que se quiera analizar mediante una cadena en reacción en polimerasa
secuencia de nucleótidos del individuo
diversos alelos polimórficos
HLA-B/ mas polimórfico
HLA-DP
HLA-DQ
son mas rápidas
son mas sensibles y especificas
Ruta endocitica
Se captura los antígenos
Formando un fagosoma
Se fusiona con lisosomas primarios
Produciendose la eliminacion de la bacteria
Las proteínas HLA clase II
Sintetizan de forma independiente en el reticulo endoplasmico
Se pueden convinar en CIS o TRAS
Se acompañama de la proteína invariante
Se trasladan al compartimiento de carga de peptidos
que solo tienen las células presentadoras de antígeno
Drendritícas
Monocitos macrófagos
Linfocitos B
Se rompe la cadena invariante
Excepto tapon del bolsillo al que se llama CLIP
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HLADM
Encargada de liberar este tapón o CLIP
Pasa por el aparato de Golgi para glicosilarse
Saldra a la membrana plasmatica
Tercera ruta de presentación
Proteína CD1
1 cadena pesada
dominio inmunoglobulina cerca de la membrana
Dominio distales
Forman una hendidura o bolsillo de unión de lípidos
Antigenos lipidicos
Mecanismos endocíticos
Hidrolisis por los lisosomas se liberan lipidos
De forma natural por el reticulo endoplasmico
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PRESENTACION DE ANTIGENO
mecanismo de unión del antígeno al hueco de HLA
Superantígenos
origen bacteriano
union proteinas HLA
unión al receptor de la celula T
origen viral
proteina de menbrana que expresa con antigenos HLA
vuelve hace run puente entre molécula HLA y receptor de la célula T
activar un 25% de células T
activacion masiva
secrecion de citocinas
puede provocar shock séptico
Unión de péptidos a las moléculas de HLA de clase I
fondo plano en lámina beta sobre que descansa dos estructuras en alfa helice
zona central una estructura de un péptido
unión de péptidos
8 aminoacidos
11 aminoácidos
9 aminoácidos (preferentes)
posición libres
leucina en posicion 2
valina en posición 9
Unión de péptidos a las moléculas de HLA de clase II
estructura con fondo en lámina beta antiparalela con dos zonas que reposan en alfa hélice
construyen dos proteinas
está más abierto por péptidos que cuelguen
sobre salen por delnate
sobresalbe por detras
numero de residuos que entra en contacto con el bolsillo
residuo en posición 4 es acido
residuo en posición 9 es hidrofóbico
Complejo mayor de histocompatibilidad
HLA Descubierto en los años 1958-1965 asociado a enfermedades autoinmunes
Caracteristicas
Presente en vertebrados
Contiene numerosos genes relevates para diferentes funciones inmunologicas
Uno de los sistemas genéticos mas polimórficos conocidos en la naturaleza
Mapa Genético
Clase I
IA (cásica): Antigeno de clase I: HLA-E-B-C
IB (no clásica): HLA-E-G
IC:(Clase I like): MIC-A, MIC-B
Clase II
Antígenos de la clase II: HLA-DR-DP-DC
Proteínas implicadas en procesamiento y procesamiento y presentación de antígenos
Clase I TAP, LMP
Clase II: HLA-DM
Clase III
Ubicado entre ambas clases
Factores de sistema de complemento
Genes codificantes de enzimas y citocinas
HLA
HLA clase II
Heterodímeros de 2 proteínas alfa de membrana. La pesada es alfa y la ligera es beta las cuales se asocian de forma no covalente
Se expresa múltiple Loci en los de clase II
DPA1,DPB1
Se usa la letra A para alfa, y la letra B para beta
Se expresa en células presentadoras de antígeno “ linfocitos B, monocitos, macrófagos y células dendriticas”
DQA1,DQB1
DRA, DRB1
DRB2, DRB3, DRB4
HLA clase I
Codifican un solo polipéptido de 45 Ka (aproximadamente 350 aminoácidos) que es la cadena alfa
Se expresa en la superficie de todas las células nucleadas
Asociados no covalentes a B2 microglobulina (B2 M)
Altamente polimórficos (numerosos alelos)locus
Nomenclatura
A*0302
(Locus A: grupo 3: alelo 2)
C*0411
(Locus C; grupo 4: alelo 11)
DPA*0508
(Locus PDA grupo 5: alelo 8)
DRB3*0202
(Locus DRB 3: grupo 2: alelo 2)
Los últimos 4 dígitos identifican cambios que conducen a polimorfismo
Las letras indican alelos nulos o que se expresan menos que otros
Los mas importantes son los primeros 4 dígitos los cuales indican la expresión de las proteínas
Particularidades de MHC
Expresión codominante
Poliginia
Polimorfismo
Complementación CIS, TRANS
codominancia
Expresa genes heredados paternos y maternos en el cromosoma 6
polimorfismo
Un único gen tiene múltiples alelos los cuales se restringen en ciertas moléculas
Complementación CIS, trans
Complementación CIS
La proteína beta y alfa están codificadas en el mismo cromosoma
Complementación TRANS
Se combinan en el retículo endoplasmático una cadena beta y alfa en distintos cromosomas
Integrantes:
Juan Manuel Bernedo Gutierrez
Aldo Gary Canchari Plata
Milagros Paredes Flores
