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ETUDES THÉRAPEUTIQUES, Evaluation
:round_pushpin:Groupe controle
Par le…
ETUDES THÉRAPEUTIQUES
Plans expérimentaux
-
-
Plan factoriel 2x2
4 groupes, 2 ttt
:one: placebo A + placebo B
:two: ttt A + placebo B
:three: ttt B = placebo A
:four: ttt A + ttt B
:point_right::skin-tone-4:Test interaction entre médicament : synergie/antagonisme
:point_right::skin-tone-4: test l'efficacité de A et B contre placébo
Plan séquentiel
Analyse effectuée régulièrement tous le "n" sujets (au fur et à mesure de l'inclusion)
:point_right::skin-tone-4:Meilleure maîtrise des risques d'erreurs statistiques
-
Dose test
Evaluation avant la randomisation de la bonne tolérance du médicament
Exclusion des patients non tolérants
Indications :point_right::skin-tone-4:nouveau médicament connu pour être mal toléré lors de son introduction
:arrow_right_hook:Doit prendre en compte les différents effets secondaires
:arrow_right_hook: limiter les conclusions aux patient qui ont tolérés la dose test
Analyse des résultats
ITT
Analyse de tous les patients quel que soit son bras de randomisation, les rdv, arrêt de ttt etc
est conservatrice, a tendance à minimiser la différence entre les groupes
:arrow_right_hook:reflet pragmatique de la vrai vie
:check:
-Evite les biais d'attrition : conservation comparabilité initiale
se rapproche des conditions de la vrai vie
-Hypothèse du biais maximum (hypothèse péjorative dans le gp ttt et meilleure hypothèse dans le gp contrôle)
:arrow_right_hook:renforce le niveau de preuve d'une difference
:red_cross: n'est pas suffisant pour
-etude de non inferiorité/equivalence
-évaluation de la tolérance
:arrow_forward: faire ITT + per protocole (car hypothèse du biais maximum est celle du per protocole :question:)
:black_flag:ITT modifiée
Analyse per protocole
Analyse des patients qui ont suivis en tout points le protocole
:check:
Meilleur estimation de l'effet propre du ttt
Met en évidence les effets secondaires (tolérance)
Renforce la non infériorité si pas de différence trouvée
:red_cross:
Biais de d'attrition : perte de comparabilité
:arrow_lower_right: de la validité interne (faussement des résultats sur le CJP)
:arrow_lower_right: puissance si bps de sujets exclus
Analyse en ttt reçu
Analyse de tout le monde sauf des perdus de vue
:check: :arrow_upper_right:effectifs analysé
:red_cross:Biais de selection car perte du bénéfice de la randomisation
-
Analyse stratifiée en sous groupes
Comparaison du ttt dans une partie de l'effectif total (ex : >65ans)
:arrow_right_hook:Met en évidence des resultats qui se rapporte a ce sous gp
:arrow_right_hook:peut etre confirmer par des études ultérieures
:point_right::skin-tone-4:descriptive et exploratrice
Analyses en sous groupes doivent être justifiées et programmées a priori par randomisation stratifiée
:red_cross:
-Defaut de puissance : NSN calculé pour l'ensemble de l'effectif : donc pas assez de patients dans le sous gp
:arrow_right_hook: risque de ne pas mettre en évidence une différence
-Inflation du risque alpha : multiplication de test favorise les tests significatifs à tort
:arrow_right_hook:biais de comparaison multiple
Methode pour limiter le biais : méthode Bonferroni ou O'Brien et Flemming
:arrow_right: divise le seuil alpha par le nombre de test (ex : significatif si alpha <0,05 si 10 test effectués)
-Biais de selection si absence de stratification préalable (doit être programmé à priori)
-Pas de conclusion de l'étude
:warning: le resultat doit être statistiquement significatif sur la pop totale étudiée (nécessaire pour la fiabilité de l'analyse en sous groupe)
:bar_chart: Diagramme de Forest
Test d'homogénéité : tester l'interaction entre des caractéristiques définissant un sous groupe et le résultat sur le CJP
:arrow_right_hook: si p<alpha (significatif) : resultat sur le CJP est différent d'un sous groupe à l'autre = interaction entre le sous groupe et l’effet du ttt
:arrow_right: diminue la pertinence clinique
Analyse intermédiaire
Analyse en cours de l'étude sur des données partielles
Permet d'interrompre l'étude si besoins
:point_right::skin-tone-4: Arret pour efficacité
:point_right::skin-tone-4:Arret pour toxicité
:point_right::skin-tone-4:Arret pour futilité : quand on peut prédire qu'elle ne va pas aboutir
:point_right::skin-tone-4:Verifier le taux d'écart par rapport au protocole :arrow_right:qualité de l'étude
:point_right::skin-tone-4:Tax d'inclusion :arrow_right: délai acceptable ?
:point_right::skin-tone-4:Verification des caractéristiques des patients
Augmente le NSN
Analyses doivent être prévues a priori
Diminution de la valeur seuil du risque alpha
Types d'essais
-
Essai de non infériorité
A est au moins aussi bon que B
A peut être > B
Essai d'equivalence
A est aussi bon que B
:point_right::skin-tone-4: Si le médicament est avantageux autrement que pour son efficacité : cout, tolérance, galénique, surveillance...
:arrow_right_hook:médicaments génériques ++, AMM pour une meme classe thérapeutique
Traitement doit avoir fait la preuve de l'efficacité dans les conditions de l'étude et sur un même CJ
NSN plus bas si essai d'équivalence (territoires des hypothèses plus restreints)
:arrow_right:Tout essai doit être justifié à priori comme une étude d'équivalence ou non infériorité.
On ne peut pas tirer des conclusion d'équivalence d'une étude de supériorité négative (peut être inférieur)
:arrow_right_hook: Une étude de non infériorité peut être complété d'une étude de supériorité (sous certaines conditions)
Methodologie
Seuil :small_red_triangle: d'équivalence ou non infériorité doit être défini à priori
Conclure à la non infériorité : IC 95% doit se trouver dans [-:small_red_triangle: ; + infini]
Conclure à l'équivalence : IC 95 entre [- :small_red_triangle: : + :small_red_triangle:]
Si IC entre [0 ; +infini ] :arrow_right: on peut proposer une étude de supériorité complémentaire
NSN
NSN non infériorité > NSN supériorité > NSN équivalence (NSN augmente avec le territoire des hypothèses explorées)
Biais
Doivent être limités (efface la différence, augmente la proba d'équivalence)
Analyse
Per protocole ET ITT
:arrow_right_hook:doivent être concordante pour trancher
Per protocole : augment la probabilité de trouver une différence :arrow_right: renforce les essai de non infériorité (car on ne trouve pas de différence alors que la probabilité d'en trouver est plus importante)
ITT : diminue la proba de trouver une différence, permet de réalisé une étude de supériorité si besoin
RQ : tests statistiques ne sont pas les même que pour les études de supériorité
:bulb: RQ : distinction non infériorité et supériorité
Hypothèse NSN
-difference attendue : superiorité
-borne d'équivalence : non infériorité
:one::zero: commandements d'un essai
-Controlé
-Randomisé : liste généré par ordi et assignation secrète avec randomisation centralisée
-Aveugle
-NSN calculé à priori
-Critères inclusion/exclusion/non inclusion
-Analyse en intention de traiter
-Analyse de CJP en fin d'étude
-Difference statistiquement significative : p<alpha, IC 95 % ne comprenant pas 1 ou 0 si différence
-Difference cliniquement significative : taille de l'effet, indice de l'effet adapté :!?:
:point_right::skin-tone-4: Efficacité
:point_right::skin-tone-4: Tolérance
Peut être à visée thérapeutique ou diagnostique
Essai explicatif
montre l'effet thérapeutique d'un médicament sur un CJP
:arrow_right_hook: population homogène car très sélectionnée
Essai pragmatique
Evaluation de l'intérêt du traitement pour la pratique dans des conditions au plus près de la vrai vie
:arrow_right_hook: pop hétérogène (moins sélectionnée, moins de critères d'exclusion)
Evaluation
:round_pushpin:Groupe controle
Par le placebo/gold standard
:point_right::skin-tone-4:permet de s'affranchir de révolution spontanée de la maladie
:point_right::skin-tone-4: permet de s'affranchir de l'effet placebo
:point_right::skin-tone-4: permet de s'affranchir des phénomènes de régression vers la moyenne (*la répétition de plusieurs mesures tend vers une moyenne souvent moins élevée qu'a l'inclusions
:round_pushpin: Aveugle
Ouvert/simple/double/triple aveugle
Si pb éthique avec aveugle impossible, nécessité de l'analyse du CJ en aveugle
Précédure PROBE : évaluation de la mesure du CJP par un panel d'expert en aveugle
:round_pushpin: Etude thérapeutique de doses
:point_right::skin-tone-4:Vise à comparer deux doses du même médicament
:arrow_right:analyse de la tendance : évaluation de l'efficacité global du ttt vs placebo/ref
:point_right::skin-tone-4: Analyse de chaque dose : comparaison des doses entre elle. :warning: a condition que l'analyse de tendance soit statistiquement significative
Score de propension
Outil de détection et correction du biais de sélection
Sa distribution offre un critère de comparabilité des groupes
Utilisé pour savoir si la correction d'un biais de sélection et nécessaire
Permet de juger de l'efficacité de la randomisation
Scoe compris entre 0 et 1(pourcentage)
Doit être similaire entre les deux groupes : alors groupes comparables
Essai non randomisé ++ : permet de palier au manque de randomisation (biais de sélection)
peut être utiliser dans les études randomiser pour juger l'efficacité de la randomisation
Construction du score : nombre de variables intégrées dedans, plus le nombre de variables est élevé, meilleure sera la description de la probabilité des effets nets sur le ttt
Test de comparaison de 2 distributions utilisé
Si différences observée, ajout/retrait de variables jusqu'a ce que le score soit équilibré
Hypothèse d'indépendance conditionnelle à des caractéristiques observables :
Ensemble de variables indépendantes de l'affectation du ttt (principe d'appariement) = variables de conditionnement
Score de propension
Score de propension = représente l'ensemble des covariances en une seule et unique variable
Hypothèse de la condition de support commun
Ressemblance suffisante entre les deux gourdes d'individus (traités/non traités) pour que la comparaison est un sens
Zone de support commun = zone de distribution des scores de propensions (score doit être utilisé seulement dans cette zone)
Sinon risque de facteur de confusion structurelle
Analyse de sensibilité avant tout estimation du score de propension : permet de s'assurer de la robustesse des resultats
:question::question: