Em 1865, a Argentina, inicialmente neutra, entrou na guerra, devido à invasão de seus territórios pelo Paraguai. No mesmo ano, no Uruguai, o grupo dos colorados assumiu o controle do governo do país. Os dois países, então, se aliaram ao Império Brasileiro, formando a Tríplice Aliança.
Primeiramente houve uma ofensiva paraguaia, avançado sobre os territórios dos países da Tríplice Aliança. Depois de algumas vitórias o Paraguai foi derrotado na batalha naval do Riachuelo ainda em 1865. Em 1869 os países da Tríplice Aliança conseguiram tomar a capital paraguaia, Assunção.
A guerra acabou 1870 e arrasou o Paraguai, que perdeu quase metade de sua população, entre militares e civis.