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Artigo - Coggle Diagram

- - - - Com a descoberta de novas formas de morte celular, pode ser possível utilizar um mecanismo mais favorável do que a apoptose ou necrose irregular para induzir a morte celular tumoral (Galluzzi et al., 2018).
      - o que é ferroptose
        
        Um outro tipo de morte celular é a ferroptose, a qual é uma morte celular não programada e está ligada à peroxidação lipídica. Esse tipo de morte pode estimular um processo de inflamação crônica, mas ao mesmo tempo pode ser utilizada para terapia de alguns tipos de câncer, pois ela consegue ativa o sistema imunológico.
      - Ativação da ferroptose:
        The activation of ferroptotic cell death requires three hallmarks that ultimately result in lethal lipid peroxidation (Dixon and Stockwell, 2019). First, ferroptosis requires the presence of phospholipids containing polyunsaturated fatty acyl tails, which are the substrates for peroxidation (Stockwell et al., 2017). Second, ferroptosis requires the presence of redox-active iron, most likely both in the labile iron pool and in the form of iron-dependent lipoxygenases, to drive the peroxidation process (Gao et al., 2015). Third, ferroptosis requires failure of the complex repair system that eliminates lipid peroxidation products under normal homeostatic conditions (Stockwell et al., 2017). When all these conditions are met, conditions are ripe for overwhelming peroxidation of unrepaired phospholipids that results in cell death.
        
        A ativação da morte celular por ferroptose precisa de três características, que resultam na peroxidação letal de lipídios: (1) presença de fosfolipídios de cauda de acil graxo poli-insaturado, (2) ferro redox-ativo e (3) acúmulo de produtos de peroxidação lipídica.
      - Assim, quando esses três fatores estão presentes, concomitantemente, pode-se ocorrer a ativação da ferroptose.
      - De acordo com estudos de Wang et al., as células T CD8+( sobrescrito) - as quais são um clássico subtipo de células T que atacam tumores - induzem a ferroptose em células cancerígenas. Assim, a utilização de terapias que envolvem o bloqueio de pontos de checagem imunológicos (como o bloqueio da PD-L1) pode estar parcialmente relacionada à indução das células tumorais à ferroptose.
      - Isso pode ser exemplificado por outro estudo de Wang et al., o qual utilizou uma terapia de bloqueio de ponto de checagem imunológico (neste caso o bloqueio de PD-L1) para o tratamento de camundongos portadores de tumores ovarianos ou melonoma. Esse bloqueio ocasionou o aumento de dois marcos de ferroptose: a peroxidação lipídica e a degradação de produtos de peróxido lipídicos. No entanto, as células tumorais resistentes à ferroptose não responderam ao tratamento, confirmando a necessidade da indução das células tumorais à ferroptose para a eficácia desse modelo imunoterapêutico.
    - - Há anos, cientistas têm o objetivo de ativar o sistema imunológico contra células cancerígenas. Dessa forma, inúmeras propostas imunoterapêuticas surgiram e são funcionais no âmbito de promoção da regressão de tumores em alguns pacientes, apesar de algumas delas serem prejudicadas por problemas com dosagem ou pela incapacidade de localizar tumores de modo preciso.
      - Vale ressaltar que as células endoteliais, imunológicas e estromais - presentes no microambiente do tumor - influenciam na supressão da atividade imunológica.
      - Ademais, inflamações crônicas ocasionam um aumento do risco de desenvolvimento de tumores e de oncogênes. Essas inflamações, independentemente de como se desenvolveram, afetam o microambiente tumoral e o tecido neoplásico.
      - Em seu trabalho, Issazadeh-Navikas (2013) afirma que falta de interferon (IFN) β leva à inflamação crônica do tecido, e que defeitos no receptor IFN tipo I da via de sinalização acelera a gliogênese (quando células-tronco neurais multipotentes formam populações não neurais). Essas afirmações sustentam as hipóteses estabelecidas por Issazadeh-Navikas, as quais declaram que as células estromais são equipadas para proteger a homeostase do tecido, e que os defeitos genéticos comuns nos reguladores de resposta imune podem ser essenciais para o desenvolvimento de inflamação crônica e progressão tumoral.
      - Além disso, percebe-se que a ausência do gene Ifnb, responsável pela síntese do IFN tipo I, causa a perda da expressão da proteína PD-L1[RODAPÉ = O QUE É PD-L1?] pelos neurônios, a qual está relacionada à regulação da morte celular programada.
        
        programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1
        is a transmembrane protein that functions as a negative regulator of T-cell activation upon binding to programmed cell death 1
      - Essa proteína revelou-se importante, também, para o controle do crescimento de tumores cerebrais, por meio da indução à morte dependente de caspases (apoptose) de células malignas.
      - Assim, evidencia-se que as células estromais possuem um mecanismo de detecção e inibição do crescimento tumoral, o qual possui uma regulação positiva, dependente de interferon β, de PD-L1. Esse conhecimento pode ser aplicado para a produção de terapias antitumorais baseadas em apoptose.
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