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RADICAIS LIVRES NA SÍNDROME DA ISQUEMIA E REPERFUSÃO, Presença de xantina…
RADICAIS LIVRES NA SÍNDROME DA ISQUEMIA E REPERFUSÃO
Oxigênio e respiração celular
Toxicidade do oxigênio
Evolução bioquímica dos organismos
Organismos fotossintetizantes :deciduous_tree:
Aumento de O2
Seres heterótrofos
Uso do O2 como oxidante para liberar energia
Teoria: uso de O2 surgiu como meio de desintoxicação do O2
Respiração aeróbica
Citoplasma + mitocôndrias
Decomposição da glicose em moléculas inorgânicas
Saldo de 38 ATPs
Etapas
Glicólise
C6H12O6 + 6 H2O + 6 O2 :arrow_right: 6 CO2 + 12 H2O + 674 Kcal = 38 ATP
Cadeia respiratória
Ciclo de Krebs
Formação dos radicais livres derivados do oxigênio (RLDO)
Definição radical livre
Todo átomo, grupo de átomos ou molécula com 1 ou mais elétrons não pareados
2 elétrons por orbital em sua órbita externa
Fenômeno de redução ou oxidação
Extremamente reativos
Destruição de tecidos e matriz extracelular
Gerar reação em cadeia de radicais livres
Oxigênio molecular - birradical (possui 2é não pareados )
Spin paralelo - oxidante fraco
O2 sofre redução tetravalente
Citocromo em nível mitocondrial
O2 + 4é + 4 H* :arrow_right: 2 H2O
Origina água
1-2% sofre redução univalente
Radicais livres
Condições normais: neutralizados
(antioxidantes endógenos)
Patológico: concentração excessiva de radicais
Radical superóxido (espontâneo/ superóxido dismutase)
2 O2- + 2 H* :arrow_right: H2O2 + O2
Superóxido e peróxido - oxidantes fracos em situação fisiológica
Reperfusão pós-isquemia - produção de espécies mais potentes
Hidroxila
O2- + H2O2 + H* :arrow_right:OH° + OH- + O2
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Presença de metais de transição
(Fe2+, Cu1+, Co2+)
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Formação de radicais livres na isquemia e reperfusão
Falta de O2
Metabolismo anaeróbico
Alta concentração de ácido lático
(Acidose)
Alteração da cinética enzimática normal
Caos e morte celular
Interrupação da produção de ATP - Continua consumo de ATP
ADP :arrow_right_hook:AMP :arrow_right_hook:adenosina
(intracelular)
Adenosina :arrow_right_hook:inosina + hipoxantina (extracelular)
Hipoxantina :arrow_right_hook: xantina :arrow_right_hook:ácido úrico (xantina desidrogenase)
Condições normais
Sem formação de radicais livres
NAD* é o aceptor de elétrons
Falta de ATP - disfunção na bomba de cálcio
Condições patológicas (hipóxia)
Ca2* + calmodulina ativa proteases intracelulares
Tranformação xantina desidrogenase :arrow_right_hook: xantina oxidase
Xantina oxid. promove oxidação da hipoxantina somente com O2
Reperfusão
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Liberação de ferro
Reperfusão - liberação de O2- e H2O2
Superóxido - liberação de íon ferroso
Catalisa reação de Fenton (prod. de OH-)
Estimulada: xantina oxidase Inibida: superóxido dismutase
Ferritina
Promove lipoperoxidação
Neutrófilos liberam O2-
Liberação de ferro não ligado a proteína
Reações de Weiss e Fenton - prdução de hidroxila
Enzima mieloperoxidase
Catalisa reação do H2O2 com Cl-
Formação de hipoclorito (potente oxidante)
Neutrófilos
Lesão
Substâncias inflamatórias
Enzimas proteolíticas
Liberação de radicais livres
Receptores de adesão
Selectinas
Selectina-E
Selectina-P
Células endoteliais
Imunoglobulinas
ICAM-1
VCAM-1
Integrinas
Beta2-intergrinas LFA-1
e MAC-1
Beta1-integrinas VLA-4
Leucócitos
Atraídos pela xantina oxidase e radicais livres
Antioxidantes
Antioxidantes endógenos
Antioxidantes endógenos não enzimáticos
Antioxidantes endógenos não enzimáticos lipossolúveis
Vitamina E
Efetiva contra lipoperoxidação
1 molécula reage com 2 radicais peroxil
Neutraliza oxigênio ativo e outros radicais
Carotenóides
Pigmentos de uma família de polienos conjugados
Expostos aos radicais livres perdem a cor
beta-caroteno reage com peroxil (LOO°)
Compostos esáveis resultantes podem interceptais outros radicais peroxil
Quinonas
Capacidade de inibir a lipoperoxidação
Reage com peroxil e alcoxil
Capacidade de recuperar o alfa-tocoferol
Bilirrubinas
Inibição da lipoperoxidação
Tão efetivas quando alfa-tocoferol
Antioxidantes endógenos não enzimáticos hidrossolúveis
Ácido úrico
Neutraliza O2°- e OH°
Proteínas ligadas a metais
Reduzem a concentração de metais de transição
Transferrina
Baixa a concentração de ferro livre no plasma
Lactoferrina
Produzida pelos neutrófilos
Propriedade similar a da transferrina
Ceruloplasmina
Oxida Fe2" e Fe3"
Liga-se aos íons Cu
Impede que os íons catalisem a decomposição de H2O2
Albumina
Liga-se aos íons Cu
Ácido ascórbico
Capacidade de restaurar vitamina E
Reduz os subprodutos da reação da vitamina E
Neutraliza oxigênio ativo e outros radicais
Proteínas ligadas ao heme
Haptoglobina
Se liga à hemoglobina com alta afinidade
Hemopexina
Se liga ao heme livre
Impede q a proteína ligada ao heme ou heme livre iniciem reações que formem radicais livres
Importância
Hemoglobina e mioglobina podem reagir com H2O2 formando ferril
Lipoperoxidação
Antioxidantes endógenos enzimáticos
Superóxido dismutase (SOD)
Catalisa: 2 O2- + H* :arrow_right: O2 + H2O
Catalase (metaloproteína)
Catalisa: 2 H2O2 :arrow_right:2 H2O + O2
Selênio-glutatione peroxidase (Se-GSH-Px)
Fosfolipase A2
PLOOH :arrow_right: lisofosfolípede + LOOH (pla2)
LOOH + 2 GSH :arrow_right:LOH + GSSG + H2O (se-gsh-px)
Fosfolípede hidroperóxido glutatione peroxidase (PLOOH-GSH-Px)
PLOOH + 2 GSH :arrow_right: PL-LOH + GSSG + H2O
Atua de forma idependente e direta nos hidroxiperóxidps de fosfolípedes
Antioxidantes exógenos
Alopurinol
Desferoxamina
Manitol; Dimetiltioréia; Dimetilsulfóxido;
Mercaptopropionil glicina
Propanolol; Bloqueador de canais de Cálcio; Captopril, Nafazotrom
Anticorpos monoclonais CD11/CD18
Antiproteases
Perfluoro químicos
21-aminoesteróides
Todos se mostraram efetivos "in vitro"
Compostos que protegem os sistemas biológicos da oxidação excessiva
Pespectivas terapêuticas
Objetivos
Neutralização dos radicais livres
Quelação de metais de transição
Menor acúmulo de neutrófilos
Bloqueio de reações da lipoperoxidação
Inativação de enzimas (xantina oxidase)
SOD
Dificuldade de entrar no espaço intracelular
Utilização em altas doses
Pode acelerar a produção de H2O2
Meia-vida curta: 6-9 min
Infusão contínua
Induzir formação de anticorpos contra ela
Conjugadas a macromoléculas inertes
Aumenta a meia-vida em 30-40h
Destaque para polietilenoglicol - facilita penetração celular
Catalase
Dificuldade de entrar no espaço intracelular
Meia-vida curta
Ministrada junto com a SOD- neutralizar formação de H2O2
Prática clínica fica restrita ao meio extracelular
Interação Vitamina E-Selênio-Aminoácidos sulfúricos
Se-GSH-Px neutralizaria hidroperóxidos lipídicos
Vit E como armadilha ao radical livre
Manitol
Recorrente na prática clínica
Neutraliza hidroxila
Inibe a Tromboxane B2
Proteção renal após revascularização dos membros
Alopurinol
Inibe xantina oxidase
Tratamento da gota
Preservação de órgãos para transplante renal
Agentes quelantes de metais
Inibe reação de Fenton
Deferoxamina
Efeitos
Diminuição da susceptibilidade de LDL à peroxidação
Neutrófilos produziram menos O2-
Rápida excreção e muitos efeitos colaterais
Adesividade dos neutrófilos
Antagonistas do PAF
Inibidores da 5-lipooxigenase
Hipotermia
Redução do metabolismo reduz ATP
Diminui produção de espécies ativas após reperfusão
Doenças relacionadas com isquemia
Principal causa isolada de mortalidade no mundo ocidental
Tolerância dos órgão à isquemia é variável e multifatorial
Intervenção cirúrgica restauradora na isquemia
Tecidos isquêmicos + oxigênio
Pode provocar lesões teciduais mais intensas
Restauração do fluxo costuma ser necessária
Retorno função celular normal
Efeitos dos radicais livres
Hidroxila
Mais reativo
Vida mais curta
Reage diretamente com todas as substâncias biológicas
Desintegração das membranas celulares - morte celular
Lipoperoxidação
Ácidos graxos polinsaturados da membrana
Retirada de um H de um grupo metileno (=CH2)
Rearranjo e formação de um dieno conjugado
Condições aeróbicas -reação com O2
Forma radical peroxil (LOO°)
Capaz de retirar um H de um ácido graxo adjacente
Morte celular
Após uma série de reções forma o dialdeído malônico
Indicador de ocorrência de lipoperoxidação
Reação em cadeia
Principais alvos
Destruição de proteínas
Principalmente com ligação com enxofre
Ácidos nucleicos
Colágeno
Ácido hialurônico
Atuação indireta
Ativação de neutrófilos
Enzimas proteolíticas
Liberação de radicais livres
Substâncias inflamatórias
Obstrução de pequenos vasos (microcirculação)
Plugging de neutrófilos
Fenômeno de não-reperfusão
Isquemia-reperfusão
Doenças inflamatórias
Carcinogênese
Toxicidade de algumas drogas
Envelhecimento
Presença de xantina e xantina oxidase
Adrielly Carvalho Lopes Pires
Turma B19
