Lipoproteínas: seu metabolismo e envolvimento com o desenvolvimento de doenças cardiovasculares
Lipídios
Moléculas importantes no metabolismo corporal, com diversas funções
Ácidos graxos
Síntese de prostaglandinas e fornecem acetil coenzim A (Acetil-CoA)
Fonte de energia
Fosfolipídios
Formação da bicamada que a estrutura básica das membranas celulares
Triacilgliceróis (TAG)
Forma de armazenamento energético mais importante no organismo
Depósitos no tecido adiposo e muscular
Colesterol
Lipoproteínas e processo Aterosclerótico
Precursor dos hormônios esteroides, ácidos biliares, vitamina D
Influência na fluidez no estado de ativação de enzimas ligadas a membranas
O aumento de colesterol total, LDL colesterol e TAG e a redução da HDL, constituem fatores de risco de primeira importância para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares
Fenótipo B
Apresentam elevados níveis de triacilgliceróis
Concentrações reduzidas de HDL
Maior risco de doença arterial coronária
Representam um risco independente para a DCV
Transporte na circulação sanguínea
Transportados no plasma pelas lipoproteínas
Natureza hidrofóbica
Partículas formadas por uma capa hidrofílica constituída por fosfolipídios, colesterol livre e proteínas, envolvendo um núcleo hidrofóbico que contém TAG e colesterol esterificado (CONSENSO, 1996)
Triacilgliceróis (TAG)
Constituída por apolipoproteínas ou aproteínas (apo)
Funções no metabolismo das lipoproteínas
Em alta concentração, estão positivamente correlacionados com partículas de LDL do fenótipo B
Maiores determinantes do tamanho da LDL;
Montagem da partícula
Meio ligante a receptores de membrana que as capitam para interior da célula
Co-fatores enzimáticos
Dieta e hipolipemiantes orais pode modificar o perfil de subclasses de LDL
apo B-48
Fator de risco independente para DCV
apo B-100
apo E
apo C-II
apo C-III
apo A-I
Uma relação inversa entre a concentração de TAG e os níveis de HDL plasmáticos.
Associação com QM
Associação com VLDL e LDL
Ligante do receptor LDL
Associação com proteínas QM, VLDL e HDL
Gatilho de remoção dos remanescentes de VLDL e QM
Associação com lipoproteínas QM, VLDL e HDL
Inibe a lipase lipoproteica
Associação com lipoproteínas HDL
Ativa LCAT, interage com transportador ABC
Classificadas de acordo com densidade e mobilidade eletroforética
Altas concentrações de lipoproteínas ricas em TAG e seus remanescentes e baixos níveis de HDL
Quilomícrons
Lipoproteínas de baixa densidade (LDL)
, Aumentam a probabilidade do colesterol contido na HDL passar para outras lipoproteínas, interferindo no transporte reverso do colesterol e alterando a composição dessas partículas
Lipoproteínas de alta densidade (HDL)
Por serem pequenas, são infiltráveis na parede arterial, tornando-se tão aterogênicas quanto a LDL
Lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL)
Os remanescentes estão sempre elevados em portadores de DCV
Diminuem:
O o catabolismo da LDL reduzindo o número de receptores LDL no fígado
A conversão de VLDL em LDL via lipólise
Sintetizados nas células da mucosa intestinal
Núcleo central composto de grande quantidade de triacilgliceróis (80% a 95%)
Pequena quantidade de ésteres de colesterol derivados da gordura ingerida com a dieta
Principal proteína estrutural é apoproteína B-48
Produzidas no fígado
Alto conteúdo de triacilgliceróis
Principal proteína estrutural é a B-100
Contém apo C-II e apo E na superfície
HDL
Núcleo central composto quase exclusivamente de ésteres de colesterol
Na superfície contém apo B-100
Formados em sua maior parte por estes de colesterol e recobertos pelas proteínas
Principal proteína estrutural é a apo A-I
Contém em menor quantidade: apo A-II, apo A-IV, apo Cs, apo E e apo J
Algumas proteínas associadas tem atividade enzimática: LCAT, CETP, PLTP, hidrolase acetil-PAF, esterase e paraoxonase
Metabolismo das lipoproteínas
Ciclo exógeno
Ciclo endógeno
Principal via de entrada dos lipídios na circulação sanguínea é através dos quilomícrons (QM)
A partícula de HDL que contém somente apoA-I (LpA-I) tem sido considerada antiaterogênica
a partícula que contém tanto a apoA-I como a apoA-II (LpA-I/A-II) tem efeito neutro ou pró-aterogênico
Partículas formadas no intestino, onde a apo B-48 se combina com os lipídios por ação da proteína microssomal de transferência (MTPl
Llipoproteína contendo apenas apo
E (γLp E) tem sido proposto como elemento responsável pelo efluxo de colesterol
Na fase pós-prandial, os QM caem nos vasos linfáticos, passam pelo duto torácico e entram na circulação sistêmica na altura da veia subclávia
As maiores lipoproteínas
Surge no plasma por volta de 60 minutos após a ingestão de gordura
Elevadas concentrações de HDL colesterol estão associadas a menores riscos para enfermidades cardiovasculares
Removidos da circulação na 6 a 8 horas seguintes
Cerca de 30 a 35% da massa total da HDL é constituída de apo A-I
Na circulação sistêmica, realizam trocas com as HDL, adquirindo apo C-II, apo C-III, apo E, colesterol livre, colesterol esterificado e fosfolipídios
Adquirida a apo C-II, os QM são capazes de ativar a lipase lipoproteica (LPL), enzima localizada no interior que é responsável pela hidrólise dos TAG nos QM e VLDL
A Hidrólise de TAG dos QM resulta em partículas menores (QM remanescentes), relativamente enriquecida com proteína, com superfície coberta com colesterol livre e fósforo lipídios, que são transferidos para a HDL para manter a estabilidade das partículas de QM
à medida que seu nível diminui na partícula, o risco cardiovascular aumenta.
Transferência da apo C-II
Aumento da inacessibilidade dos núcleos dos QM ao sítio ativo da LPL
Eeitos anti-aterogênicos
Interrupção da remoção de TAG
inibição da disfunção endotelial induzida pela LDL oxidada e apoptose
estímulo da síntese endotelial de prostaciclinas e fator C natriurético (CNP)
Inibição da oxidação de LDL
Estímulo do efluxo de colesterol de macrófagos e células espumosas, aumentando a atividade
do ABCA
inibição de adesão de monócitos às células endoteliais
Inibição do fator X de ativação e estimulação de proteína C
Inibição da quimiotaxia de monócitos
Estímulo de proliferação de células musculares lisas
Inibição da ativação de plaquetas
A apo B-48 e a apo E permanece nas partículas de QM remanescentes, sendo retirados da circulação pelo fígado, através de um receptor próprio, diferente do receptor B100/E, que capta a LDL
Tem início com a síntese hepática da VLDL, onde a enzima MTP combina os lipídios com a apo B-100
Ao captar ésteres de colesterol e apolipoproteínas C-II, C-III e E recebidas da HDL no plasma, as partículas de vldl se tornam capazes de interagir com a enzima LPL do endotélio capilar
Liberando ácidos graxos aos tecidos, a partir de TAG que esta lipoproteína carreava
Troca entre VLDL e HDL
Transferência de apo C e apo E para HDL
De 3 a 6 horas, as vldl passam a ser classificadas como IDL, lipoproteínas de densidade intermediária, que tem uma meia vida curta
Dois terços das idl podem ser captados no fígado e degradados em seus componentes
O texto restante que sofre ação da lipase hepática, formando a LDL
Retirados da circulação pelos receptores celulares B100/E, existente principalmente no fígado
A captação da LDL e a liberação do colesterol, no fígado, tem três efeitos importantes
Inibição da síntese endógena de colesterol
Ativação da LCAT, para fazer a esterificação e armazenamento do colesterol
Diminuição do número de receptores para a apo B-100 na membrana dos hepatócitos, aumentando o seu nível plasmático
Transporte reverso de colesterol
Vídeo transporte que remove o colesterol das células extra hepáticas para o fígado e talvez para o intestino, para excreção
A redução do acúmulo de colesterol das paredes das artérias previne o desenvolvimento de aterosclerose
Determinado parcialmente pela concentração plasmática de HDL, apo A-I e pelo metabolismo das subclasses de HDL
Negativamente correlacionado com a incidência de doenças cardiovasculares
Tanto fatores ambientais como genéticos são determinantes importantes dos níveis plasmáticos de colesterol ou das lipoproteínas. Da interação entre eles resulta um perfil lipoprotéico típico para diferentes indivíduos, populações e espécies.
5 passos
2- esterificação do colesterol dentro da HDL por ação da enzima LCAT
3- transferência do colesterol para lipoproteínas que contém a apo B
1- retirada do colesterol das células extrahepáticas por aceptores específicos (efluxo de colesterol)
4- remodelagem da HDL
5- captura da HDL pelo fígado, rim e, possivelmente, intestino delgado
O precursor inicial é uma partícula de apo A-I, sintetizado é secretado pelo fígado, pobre em lipídios que rapidamente adquire colesterol livre e fosfolipídeos de tecidos através do receptor ABCA1 na superfície das células formando a pré beta1-HDL
O acúmulo de colesterol nessa partícula promove sua conversão a pré beta2-HDL e a esterificação do colesterol pela LCAT e aquisição de mais apo A-I leva a maturação da mesma, formando a alfa3-HDL
Essa partícula adquire mais colesterol, continua esterificação do mesmo e assim se transforma na alfa2-HDL e alfa1-HDL
A alfa1-HDL realiza troca de colesterol esterificado e triacilgliceróis com outras lipoproteínas através da ação da enzima CETP
Transfere fosfolipídios para essas outras lipoproteínas pela ação da PLPT e, por fim, é capturada pelo fígado e tecidos esteroidogenicos através de um receptor varredor chamado SR-B1
Essas alterações provocam a dissociação da apo A-1 do colesterol e dos fosfolipídios
Os triacilgliceróis e fosfolipídios são hidrolisados pela lipase hepática e material restante remodelado pela formação da alfa3-HDL e partícula livre de apo A-1, para recomeçar o ciclo ou catabolizados no rim pelas proteínas megalina e cubulina
O receptor ABCA1 controla o efluxo de colesterol dos tecidos dos macrófagos
Se localiza na superfície da célula
Se localizar na superfície da célula e está envolvido no reconhecimento da partícula de apo A-I e na sua associação com fósforo lipídios e colesterol livre
(mecanismo não elucidado)
É o "Porteiro" do efluxo de colesterol, e está relacionado ao nível de HDL no plasma devido à sua elevada expressão gênica, diminuindo os riscos de DCV retirando o excesso de colesterol das células extrahepáticas
Aproximadamente 9mg de colesterol/kg de peso corporal/dia sintetizados pelos tecidos periféricos vão ser transportados para o fígado para o catabolismo, onde pode ser excretados na bile (principal via para eliminação) ou reabsorvido (circulação entero-hepática)
HDL exerce um papel importante no transporte reverso, entretanto 80% do colesterol capitado e esterificado nas partículas de HDL são transportados para outras lipoproteínas, por ação da enzima CETP
Outra classe de Lipoproteína:
Lp(a)
Semelhante à LDL, porém, além da apo B-100, presente na LDL, a Lp(a) apresenta uma segunda apoproteína, denominada apo (a), que está ligada à apo B-100 por pontes dissulfeto
Altas concentrações de Lp(a) têm sido associadas com elevado risco de DCV.
A apo(a) liga-se à rede de fibrina na luz arterial, sem contudo degradá-la, impedindo, assim, a destruição do trombo na área da lesão aterosclerótica, aumentando o risco de obstrução e isquemia
O fatores nutricionais, atividade física e fatores hormonais dificilmente apresentam algum impacto sobre os níveis de Lp(a)
Formação de Placas de Ateromas
A hipótese oxidativa da aterosclerose sugere que o processo aterosclerótico possa ser iniciado pelo acúmulo de LDL e outras lipoproteínas que contêm a apo B – Lp(a) e remanescentes principalmente – na matriz subendotelial.
O acúmulo será maior quanto mais altos os níveis dessas lipoproteínas circulantes.
A LDL nativa não é captada pelos macrófagos até que seja modificada oxidativamente na parede dos vasos
Após as modificações incluindo oxidação, lipólise, proteólises e agregações, o processo inflamatório se intensifica, levando à formação da estria gordurosa (primeiro evento na formação do ateroma).
As LDLs modificadas induzem a quimiotaxia dos monócitos, são tóxicas para as células endoteliais e fazem com que a apo B-100 seja reconhecida pelos receptores “varredores” de lipídios
Transformam as partículas de LDL em células espumosas.
As células endoteliais, estimuladas por LDL oxidadas liberam o fator de crescimento de colônias de granulócitos e monócitos (GM-CSF) e múltiplas substâncias pró-inflamatórias
Promovem a inflamação local e a disfunção endotelial na tentativa de reverter o processo
Gera um acúmulo de lipídios na parede vascular
Ocorre uma liberação de fatores de crescimento e citocinas
Favorecem a migração de células musculares lisas para a íntima, que proliferam e secretam fibras de colágeno que formarão a capa fibrosa de ateroma
A placa fibrosa possui uma superfície coberta por uma capa de espessura variada, consistindo de várias camadas de células musculares lisas cercadas de uma matriz densa de tecido conjuntivo que contém colágeno, fibras elásticas e proteoglicanas.
Formação da lesão avançada
contínua diminuição da espessura da camada média da artéria
multiplicação das células musculares na íntima durante o desenvolvimento e progressão da lesão
Complicções da aterosclerose
Calcificação da lesão
Fissura ou ulceração na placa com formação de trombo no sítio da lesão
Podem ocluir o vaso, causando infarto
Hemorragia dentro da placa
Aumento da fragilidade da placa fibrosa
Perda da elasticidade da parede do vaso
Considerações Finais
Controlar os níveis plasmáticos das lipoproteínas é passo essencial para o tratamento e prevenção de doenças cardiovasculares
Pevenção da oxidação das lipoproteínas e a conseqüente formação das células esponjosas,
Controlar os níveis de triacilgliceróis
Conhecer o metabolismo das lipoproteínas e os
pormenores envolvidos na sua síntese e catabolismo, e das apolipoproteínas que as constituem é fundamental para se estabelecer medidas terapêuticas para controle da dislipidemia, sugerir tratamento dietoterápico e prevenir as doenças cardiovasculares.
Alunas: Emmylle Shywanne Nascimento Barroso e Thais Natividade dos Reis
Turma B19