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第9章 - Coggle Diagram
第9章
9-4 單株抗體的量產(10941049A、10941026A)
細菌生產
較為便宜，但由於細菌並沒有醣化作用(glycosylation)，無法對人類蛋白質產生正確的修飾
酵母菌系統
因為在酵母菌中的醣化作用與哺乳動物類差異很大，因此產生出的人類蛋白質分子不一定會有正確的結構
哺乳動物細胞培養
完整的抗體是較複雜的分子，因此細菌並非產生抗體分子的最佳來源。
此時高等生物即為較佳的選擇。
即使仍有成本昂貴的缺點，但其平穩而安全的特色，仍為目前大多數醫療性蛋白質的量產方式之主要選擇
基因轉殖動物
對於需求量十分大的抗體，最佳的考量生產方式是基因轉殖動物
基因轉殖植物
以基因槍的方式製作基因轉殖植物，可以在葉片、種子等組織產生人類的抗體
以植物生產的產品也同樣和酵母菌一樣有蛋白質修飾差異的問題，在植物中碳水化合物的組成方式與哺乳類動物十分不同，以致於許多醣化作用的結果有差異
傳統的單株抗體都是在細胞株中培養。
目前在美國上市的17種單株抗體大多都是在中國鼠卵巢細胞株或是小鼠骨髓瘤細胞株中培養量產。此方法雖然可行，但由於細胞培養較昂貴，因此開始有其他的培養技術產生。
9-3嵌合式單株抗體的發展
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傳統單株抗體
第一代抗體，是源自老鼠的B細胞融合瘤
主要使用在實驗室的一般實驗技術，雖然在實驗診斷上十分有用，但並不適合於人體醫療，因為人體會視老鼠的抗體為異物，而再產生免疫反應來排除。
不會被人體排斥的單株抗體
人類化單株抗體
各類嵌合式單株抗體的組成方式
9-5單株抗體在臨床上的應用 10941011A
用於疫苗
:治療藥物
直接引起細胞凋零
抓住標的細胞，召喚其他如抗體引起細胞毒弒作用或補體毒弒作用
阻撓重要的細胞生長因子或受體
攜帶具細胞毒性的放射性元素或毒素至標的細胞
有十種核准上市的抗體，兩種核准率均有1/4以上
四種是嵌合式
五種是人類化
較晚開始，增加了成功率，美國已有25種核准上市
噬菌體表現的抗體產生，克服人類抗體的瓶頸，專一性高，療效卓越
9-2單株抗體原理10941002A
單株抗體製作原理
利用細胞融合將特定抗原處理的B細胞及不產生抗體之骨髓瘤融合成融合瘤(hybridoma)
單株抗體(monoclonal antibody)
骨髓瘤(myeloma)
分裂產生新細胞
只產生單一抗體
融合瘤的產生流程
免疫放射分析(RIA)
ELISA
9-1 免疫系統及抗體
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人體的免疫系統可簡單分成細胞免疫及體液免疫兩類，如圖9-1所示，這兩類細胞都是由骨髓(bone marrow)中的造血幹細胞(hematopoietic stem cell)分化而來的
造血幹細胞分化成兩支
一支會發展成血液中的血球細胞(myeloid)
另一支會發展成淋巴細胞(lymphoid)
其中淋巴細胞又再分化成可產生抗體的B淋巴細胞（B lymphocyte，簡稱B細胞）及T淋巴細胞（T lymphocyte，簡稱T細胞），這些淋巴細胞即成為人體免疫系統的重要成員
當一個抗原出現時，身體中有多個B細胞會被活化，利用基因重組來合成特定的抗體以對抗這個抗原
每個B細胞經過抗原的誘導所產生的抗體只針對抗原的一個epitope，這就是單株抗體(monoclonal Ab)
事實上一個抗原有多個抗原決定位(epitope)，每一類B細胞認一個epitope，在血液中就有多株抗體(polyclonal Ab)來對抗同一個抗原，因此抗血清(anti-serum)就是多株抗體，圖9-2顯示單株抗體與多株抗體的區別
B細胞產生的抗體類別有很多種
與免疫系統對付外來抗原最直接相關的是IgG
IgA則是可隨同體液被分泌出來，如唾液、眼淚甚至乳汁中所含的抗體即屬於此類
過敏反應則與IgE有關
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單株抗體的其他價值
免疫鑑定
鑑定血中的抗原抗體，確認病因
腫瘤鑑定及治療
辨識組織是否癌化
找出特定細胞特別表現的特徵
白血球
吞噬細胞
淋巴細胞
蛋白質功能分析
優勢
只認識某一抗原之特定部位
9-6單株抗體在癌症治療的應用
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在抗體標的選擇上，
適合作為抗原的條件
1.在癌細胞中表現量最高，或在正常細胞中完全不表現的
2.在腫瘤細胞的表面且分子狀況穩定的
3.幾乎大部分的腫瘤細胞均有表現，或多種腫瘤均會表現
4.該分子的功能與腫瘤的形成過程關係密切
針對下列分子所產生的抗體
1.細胞表面受體
2 CD(cluster of differentiation，分化叢集分子）
3.Oncofetal蛋白質
4.腫瘤的血管組織（vasculature)
5.腫瘤間質（stroma)
6.支持療法
毒弒腫瘤細胞的方法
1.放射性標記的抗體：將放射性物質與抗體抗原的抗體結合，讓抗體把放射性物質帶至癌細胞，並將癌細胞殺死。
4.免疫酵素：
3.攜帶藥物前軀體（precursor) ：將藥物前軀體分子與抗體結合，當抗體到達癌細胞之後，藥物前軀體分子即可進入細胞，並轉變成真正的藥物，進而清除惡性腫瘤。
2.免疫毒素：講生物性的毒素蛋白質與抗
體結合，利用抗體將毒素帶至癌細胞
