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药理学总论 (新药及研发 (药物(drug)：目前把凡能影响机体的生理、生化过程、病理状态，用于预防、诊断、治疗疾病的物质均称为广义的药物,…

- - - - 非受体机制：
        1.通过理化反应
        2.补充机体缺乏物质
        3.影响代谢酶的活性
        4.影响体内活性物质的合成和释放
        5.影响细胞膜结构和功能
      - 通过受体发挥作用
        
        受体定义：指能够同激素、神经递质、药物或细胞内信号分子结合并能引起细胞功能变化的生物大分子
        受体特点：立体特异性、高效性、饱和性、多样性、可调性、可逆性
        类型：①.G蛋白偶联受体 ②.配体门控离子通道受体 ③.酪氨酸激酶受体 ④.胞内受体
        配体(ligand)：能与受体特异结合的物质，又称第一信使
        第二信使：Ca++，cAMP，cGMP，IP3，二酰基甘油(DAG)等
        
        占领学说(occupation theory)：药物的效应强度与药物占领的数量成正比
        1.药物通过受体作用条件：
        a.亲和力(affinity)；用解离常数K0表示(药物结合50％受体时药物的摩尔浓度)，与亲和力成反比；亲和力指数(pD2)为K0负对数，与亲和力成正比
        b.内在活性(intrinsic acivity，-1≤α≤1)
        2.E/Emax=α[DR]/[RT]；药物通过受体发挥效益的大小取决于结合受体的数目与内在活性
        
        药物分类
        
        激动剂(agonist)：对受体既有亲和力又有内在活性，能激动受体而产生效应
        1.完全激动剂(full agonist)：内在活性极高；α≈1
        2.部分激动剂(partial agonist)：内在活性较低(0~1)，增加浓度也不能产生与完全激动剂相同的最大效应，
        且较大剂量时还可拮抗完全激动剂的部分效应
        ※拮抗参数(antagonism parameter，p2A)：当有一定浓度的拮抗药存在时，激动剂增加2倍时才能达到原来效应，此时拮抗药的摩尔浓度的负对数即拮抗参数
        p2A越↑拮抗作用越↑
        
        拮抗剂(antagonist)：对受体亲和力强而无内在活性(α=0)，占据受体而妨碍激动剂与受体结合，故能拮抗激动剂的效应
        1.竞争性拮抗剂(competitive antagonist)：与受体激动剂竞争结合同一受体的同一点位且为可逆性结合，使激动剂的量效曲线平行右移，其最大效应不变，而效价强度降低；其强度以拮抗参数pA2表示，指激动剂与其合用时，使激动剂浓度加倍而产生原来激动剂浓度的效应、此时所加拮抗剂摩尔浓度的负对数值；pA2↑，拮抗作用↑
        2.非竞争性拮抗剂(noncompetitive antagonist)：与受体结合不同于激动剂结合位点，或不可逆结合激动剂的位点，干扰激动剂与受体结合，使量效曲线右下移
        
        速率学说：
        储备受体(Spare receptor)：药物达到最大效应时,还有部分受体未与药物结合,此剩余受体称为储备受体
        二态学说(two state theory)：该学说认为受体有活化态(active state，Ra)和失活态(inactive state，Ri)两种构象且处于动态平衡；完全激动剂主要与Ra态受体结合并促进Ri向Ra转化；部分激动剂Ra态受体亲和力大于Ri态；拮抗剂与两态受体的亲和力相等；反向激动剂(inverse agonist)与Ri态受体结合并促进Ra向Ri转化，由此引起和激动剂相反的生理效应
        
        受体的调节：
        1.增敏和脱敏：
        ①.受体脱敏(receptor desensitization)：指长期使用受体激动剂，受体数量减少或对激动剂的敏感性降低的现象
        ②.受体增敏(receptor hypersensitization)：指长期使用受体拮抗剂或体内受体激动剂长期低水平，受体敏感性增加
        2.数量调节：如果只涉及受体数量的增减，则称为向上调节(up-regulation)或向下调节(down-regulation)
  - - - 吸收(absorption)：
        ①.定义：药物从给药部位进入血液循环的过程；血管内给药无此过程
        ②.影响因素：
        a.给药途径：首过消除(first pass elimination)指药物从给药部位进入体循环之前被代谢，入体循环量减少，常见于口服经胃肠吸收；
        血管内＞吸入＞腹腔注射＞肌内注射＞皮下注射＞舌下＞直肠＞口服＞黏膜＞皮肤
        b.药物理化性质：物理状态，脂溶性，极性
        c.吸收环境：面积，血液循环，pH
        ③.参数：
        :star:生物利用度(bioavailability，F)：指药物从给药部位进入血液循环的相对量和速度
        F=A/D；A为进入体内总量，可用血管外给药的曲线下面积AUC代替；D为给药总量，由静脉注射AUC表示
      - 分布(distribution)：
        ①.定义：指药物随血液循环到达机体组织器官的过程
        ②.影响因素：
        a.血浆蛋白：药物不同程度与血浆蛋白结合，分为结合型和游离型，结合型占总数的百分比为血浆蛋白结合率；
        弱酸性药物与白蛋白结合，弱碱性药物与α1酸性糖蛋白和白蛋白结合，中性药物与脂蛋白结合；
        特点有结合型暂时失活、可逆性、饱和性、竞争性
        b.组织亲和力：药物对不同组织器官的亲和力造成在体内分布不均
        c.特殊屏障：血脑屏障(炎症或损失时通透性增加；青霉素)，胎盘屏障(与毛细血管相同，几乎所有药物都可通过，妊娠期给药谨慎)
        ③.参数：
        :star:表观分布溶积(Vd)：评价药物在体内的分布状况，单位L或L/kg；Vd=X/C；X为体内总药量，C为分布达平衡时血药浓度；
        Vd≈2.5说明主要分布在血浆，36于全身体液，大于40分布于组织器官中，大于100则在特定组织器官中
      - 生物转化(biotransformation)：
        ①.定义：指药物在体内发生化学结构改变的过程，又称代谢(metabolism)；目的是改变药物极性便于排泄
        ②.途径：
        a.Ⅰ相：氧化、还原、水解
        b.Ⅱ相：与葡萄糖醛酸、硫酸等结合
        ③.结果：活性改变，多数降低或消失
        ④.场所：肝，肾，肺，胃肠
        ⑤.肝药酶：主要存在于肝细胞及其他组织细胞的内质网和线粒体，组成部分为CYP450，特点为专一性低，活性有限，个体差异大；可被诱导和抑制：诱导剂苯巴比妥、卡马西平、利福平、乙醇，抑制剂氯霉素、异烟肼、西咪替丁
      - 排泄(excretion)：指药物原型及其代谢物经机体排出体外的过程
        ①.主要参与器官：肾，其次为肝胆、皮肤、肺及腺体
        ②.肾脏排泄：药物主要随尿液的排出而排泄
        a.肾小球滤过：血流、血管扩张
        b.肾小管药物主动分泌：泌酸和泌碱通道；青霉素与丙磺舒
        c.肾小管药物重吸收：同一般规律
        ③.药物及其代谢物可被肝细胞转运入胆汁，随胆汁排泄，形成肝肠循环