利尿劑Diuretics

Introduction

液體容積和電解質組成異常為常見且重要的臨床問題，阻斷腎小管運輸功能(使其無法重吸收→排尿)的藥物為這些障礙的有效治療方式

用於移除水腫、容積過載動物的過多水分，矯正特定離子不平衡，降低血壓

治療高血壓→最常見，降低血管內液體量
治療鬱血性心衰竭→心衰竭時心臟無法將液體有效打至全身，造成身體水腫，藥物可將液體排除

近曲小管Proximal tubules

亨耳氏環Loops(獸醫最常用且最有效)

Osmotic diuretics(作用在滲透作用上，有效osmole可將水分拉出)

防止水分重吸收

Mannitol

抑制酵素

Acetazolamide

干擾腎上皮細胞賀爾蒙受器

Spironolactone

遠曲小管Distal tubules

集尿管Collecting ducts

保鉀利尿劑Potassium-sparing diuretics

運輸機制

碳酸氫鈉、氯化鈉、葡萄糖、胺基酸、其他有機溶質在前段近曲小管被重吸收(管內滲透壓下降)，水分被動吸收以維持幾乎不變的近曲小管液體osmolality。大約90%過濾後碳酸氫鈉、60%氯化鈉、60%水分，以及所有過濾後有機溶質都在近曲小管被重吸收

Carbonic anhydrase inhibitors

Carbonic anhydrase出現在許多腎元處，但主要位於近曲小管細胞的管腔膜上催化碳酸的脫水(為bicarbonate重吸收的臨界步驟)

藉由阻斷carbonic anhydrase，inhibitors阻斷碳酸氫鈉重吸收並造成利尿(無法重吸收碳酸的副作用為代謝性酸中毒)

是現代利尿劑的前驅，為未被取代的sulfonamide衍生物，在抑菌sulfonamide被得知會引起鹼性利尿(碳酸氫鈉在尿中)和高氯代謝性酸中毒時發現

隨著新藥的開發，carbonic anhydrase inhibitors現在很少用作利尿劑，但它們仍有幾種特定的用途，其原型為acetazolamide

作用機制及位置

Carbonic anhydrase活性的被抑制大大地抑制bicarbonate在近曲小管被重吸收，在最大安全給藥劑量下，淺表近曲小管85％的bicarbonate再吸收容量被抑制。一些bicarbonate仍可透過carbonic anhydrase-independent機制在其他腎元被吸收，且acetazolamide最大劑量的總體效果約可抑制全腎45%的bicarbonate再吸收

吸收及排除

副作用

治療用途

口服後吸收良好，acetazolamide主要透過腎排除

降低ammonia排泄，已存在肝臟疾病的嚴重程度可能會增加並有肝腦症候群(因為氨)

主要用於抑制眼房水(aqueous humor)產生以及降低眼內壓(intraocular pressure)(睫狀體內有CA)

Carbonic anhydrase抑制會造成重要bicarbonate損失和高氯代謝性酸中毒

禁止使用於電解質紊亂(鉀、鈉被消耗)及代謝性或呼吸性酸中毒的病患

CA inhibitors在尿液中被鹼化會促進磷酸鈣結石的形成，使弱有機鹼的排除量降低

在獸醫用藥acetazolamide和methazolamide被用在治療狗的青光眼(glaucoma)

Acetazolamide的一次性IV給藥可用於急性青光眼

吸收及排除

副作用

作用機制及位置

治療用途

Thiazides diuretics

獸醫最常用chlorothiazide和hydrochlorothiazide

作用機制及位置

吸收及排除

副作用

治療用途

選擇性抑制氯化鈉在厚的亨耳氏環上行支重吸收，抑制大約25%過濾後的鈉重吸收

通常用於治療心衰竭

Furosemide

Ethacrynic acid

Bumetanide

Torsemide

獸醫最常用藥

抑制管腔鈉/鉀/2氯離子在亨耳氏環厚上行支的運輸

藉由抑制載體蛋白，亨耳氏環利尿劑減少氯化鈉重吸收汗由鉀離子循環產生的管腔正電位。這個電位會驅動環中的二價陽離子重吸收，減少電位的話利尿劑會引起鎂離子和鈣離子排泄增加，某些患者長期使用會導致顯著的低鎂血症。由於鈣離子在遠曲小管中主動重吸收，loop利尿劑通常不會引起低鈣血症

誘導腎前列腺素合成，而這些前列腺素參與藥物的腎臟作用。NSAIDs(如：indomethacin)可以透過減少腎臟中前列腺素合成來干擾loop利尿劑的作用。在其他正常受試者中這種干擾很小，但在腎病綜合症或肝硬化患者中干擾很大

除了利尿特性外，loop agents還可直接影響通過數個血管床的血流。Furosemide會增加腎血流量，其與ethacrynic acid也可在尿量增加前以及在無腎臟病患中減少肺鬱血及心衰竭的左心室灌注壓

Furosemide生物可用率在狗約77%，排除半生期約1hr，IV給藥

口服吸收主要在犬的上消化道，過了空腸後快速下降

狗IV給藥的效果高峰在約30mins時，口服給藥則是1~2hr

尿中furosemide(比血漿中濃度高)的排除速率與狗的利尿反應密切相關

在人和其他動物(包括狗、馬)，大約50~60%furosemide以原型從尿中排出，其餘藥物則在腎、肝、其他肝外之處結合為葡萄醣醛酸(glucuronic acid)

增加送至集尿管的鹽和水量，促進腎的鉀離子和氫離子分泌量，引起低血鉀代謝性酸中毒，此種中毒為利尿效應大小的功能，可以透過置換鉀離子和矯正低血容量來逆轉

利尿劑促進排出鎂離子和鈣離子也可能造成它們的缺乏

液體和電解質不正常，胞外體積消耗和低鈉血症可能導致血壓降低和減少器官灌注

通常為暫時的耳毒性(ototoxicity)會和ethacrynic acid一起使用，較少和其他loop利尿劑，在獸醫用藥，耳毒性是在貓的治療給予高劑量IV療法時所最為關注的

狗較低劑量用口服，較高劑量用IV、IM、SC；貓用IV、IM、SC、PO

在大動物furosemide用於治療牛的水腫、馬的水腫及運動引發肺出血(EIPH)

Furosemide用在小動物以治療心、肝、腎源性水腫

推測這種促進效果是由於thiazides阻斷鈉離子進入後降低細胞內鈉離子濃度所致，較低濃度的胞內鈉離子會促進基底外側膜中鈉/鈣交換，增加鈣離子的總體重吸收。儘管thiazides很少因為這個原因引起高鈣血症，但是由於其它原因如：甲狀旁腺功能亢進、癌症(產生類似副甲狀腺素物質)、肉狀瘤病(sarcoidosis)，它們可以揭示高鈣血症

藉由阻斷鈉/氯載體蛋白來抑制氯化鈉從遠曲小管上皮細胞的管腔面重吸收。與loop diuretic抑制鈣離子重吸收的情況相反，thiazides會促進鈣離子在遠曲小管的重吸收

Hydrochlorothiazide和其他比起來較少與蛋白質結合(40%)，積聚在RBC

所有這類藥物都可通過有機酸分泌途徑進入腎小管腔，因此若腎臟血流量減少，則這些藥物的有效性會降低

Thiazide和thiazide-like利尿劑被胃腸道緩慢且不完全吸收，這類藥物大多都和蛋白質結合並透過腎臟(chlorothiazide、hydrochlorothiazide)或腎臟和膽管途徑(thiazide-like drugs
)排除，酸在近曲小管上2/3排除

低鉀血代謝性鹼中毒：毒性與loop利尿劑的相似

碳水化合物耐受性受損：高血糖可能發生在明顯患有糖尿病或葡萄糖耐受試驗輕度異常的患者。這種現象是因為胰腺的胰島素釋放受損以及組織對葡萄糖的利用減少。低鉀血症修正後高血糖有部分可能可逆(胰島素會使鉀離子進入細胞)

副作用為電解質和液體平衡障礙(與furosemide相似)，會降低腎的鈣排除量，所以不應該用在高鈣血症患者(應使用furosemide)

低鈉血症：為thiazide利尿劑的重要副作用。這是由於低血容量引發的ADH升高、腎臟稀釋能力降低、口渴感增加所共同造成，可由降低藥物劑量或限制水分攝取來預防

Thiazide利尿劑、hydrochlorothiazide、chlorothiazide不像furosemide那麼有效，因此較不那麼常用在獸醫

在牛可用IV或IM給予hydrochlorothiazide治療乳房(udder)水腫

一般來說，furosemide較常被獸醫用來治療水腫

可用於治療心、肝、腎源性水腫

因為thiazides會增加鈣的重吸收，它們也對鈣結石(calcium nephrolithiasis)的治療有益

Spironolactone

這些利尿劑在遠曲小管和皮質集尿管拮抗aldosterone的作用。抑制作用藉由對礦物性腎上腺皮質素受器(mineralocorticoid receptors)直接拮抗(spironolactone)或是抑制鈉離子流入管腔膜上的離子通道(amiloride、triamterene)

Amiloride & Triamterene

包括spironolactone、amiloride、triamterene，spironolactone為獸醫最常用的藥，是aldosterone的競爭型拮抗劑

副作用

吸收及排除

治療用途

作用機制及位置

與aldosterone受器結合並減少集尿管內鈉離子的吸收，鈉的吸收(和鉀的排除)在此處由aldosterone調控，aldosterone拮抗劑會介入這個過程

不會阻斷aldosterone受器，但會直接干擾鈉離子進入位於集尿管頂膜(apical membrane)的sodium-selective(ENaC)離子通道，由於鈉離子的進入會伴隨鉀離子的排除，這些藥物也是有效的保鉀利尿劑

在人吸收適度(60~90%)，高度與蛋白質結合，廣泛在肝生物轉化→首渡效應(first-pass effect)

利尿效果高峰在治療開始後2~3天出現

活性代謝產物canrenone與母體藥物相比半生期更長，可將spironolactone在人體內的生物效應延長至16hr

Aldosterone拮抗劑不需要分泌到腎小管中以誘導利尿

兩者皆為口服，triamterene生物可用率高達70%

Amiloride在尿中排出後維持原型，triamterene在肝臟被代謝，但由腎排除才是活性態和代謝產物排出的主要路徑。由於triamterene廣泛被代謝，其半生期較短，給藥頻率需比amiloride更高

Triamterene開始發揮藥效的高峰在6~8hr，藥效可持續12~16hr

單獨使用時透過同時抑制氫離子和鉀離子分泌，保鉀利尿劑可造成代謝性酸中毒

在人，性方面的副作用限制了某些病患對spironolactone的使用。對這些效應最有可能的解釋涉及藥物不僅與腎aldosterone受器結合，也和progesterone及dihydrotestosterone受體結合

高鉀血症、脫水、低鈉血症為aldosterone拮抗劑最常見的副作用(因為排水排鈉保鉀)

由於原發性高分泌(Conn's syndrome、異位性ACTH production)或繼發性醛固酮增多症(心衰竭、肝硬化、腎病綜合症，以及其他與血管內有效容積減少有關的情況)，這些藥物在礦物性皮質素過量狀態中最為有用

在獸醫用藥中為口服，劑量為2~4mg/kg/day，用於治療與這些疾病相關的難治性水腫，並被認為是治療肝硬化的首選利尿劑

Aldosterone拮抗劑在促進利尿的有效性很大程度上取決於內源性aldosterone濃度的升高

在人和獸醫用藥，aldosterone拮抗劑通常與thiazide或loop利尿劑一起使用以提高利尿效果高峰並且留住鉀離子

兩者均用於治療水腫(和鬱血性心衰竭有關)、肝硬化、腎病綜合症、類固醇引發的水腫，和自發性水腫

Triamterene在狗以口服給予，要混著食物以避免胃腸道的副作用

由於這些藥物的利尿性質相對較弱，它們在臨床上很重要，主要是因為它們與loop利尿劑和thiazide結合後具有留住鉀離子的特性

作用機制及位置

吸收及排除

副作用

治療用途

用於預防及治療腎衰竭、降低顱內壓和眼內壓、與其他利尿劑共同調控水腫

短期使用mannitol對預防副作用和不佳的治療效果最有效

急性副作用：脈壓和平均動脈壓通常隨mannitol給藥而短暫增加(因為藥物打進血中，使水進血管)，然而mannitol給藥可能會引發急性低血壓和低鈉血症，尤其是脫水病患急速注射後

脫水、電解質失調

Osmotic利尿劑吸收不良，代表它們必須由注射給予。若口服給藥，mannitol會引起滲透性下痢。Mannitol不會被代謝，主要在30~60mins內透過腎絲球過濾排出，沒有任何重要的腎小管重吸收或分泌

除非腎功能受損，否則mannitol會迅速被腎臟清除

Osmotic利尿劑在可以自由通透水的腎元(近曲小管和亨耳氏環的下行支)起主要作用

不可被吸收的溶質(如：mannitol)的存在阻止了正常吸收，導致尿量增加

最常見的osmotic利尿劑是mannitol(IV給藥)，一種六碳非代謝多元醇，分子量182。其他藥物包括glycerin、isosorbic、尿素、高滲saline solution

這些物質通常由腎絲球自由過濾，並有有限的腎小管重吸收，需不好吸收、好排除→IV給藥，若口服給藥會造成下痢

在人醫和獸醫，mannitol都是最常用的osmotic利尿劑。獸醫可使用的mannitol在狗以IV給藥，濃度為180mg/ml(990mOsm/L)

用作osmotic利尿劑的溶液含有簡單的低分子量溶質，相對於血漿其滲透壓較高

來自合成更有效CA inhibitors的努力，主要在遠曲小管抑制氯化鈉運輸，group裡的某些藥物仍保留顯著的CA inhibitor活性