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止血及抗凝血藥物Hemostatic and anticoagulant drugs (止血Hemostasis (2.凝固：二級止血-血小板…

- - - - Fibrin foam纖維素泡沫
      - Absorbable gelatin sponge可吸收明膠海綿
      - Fibrinogen纖維素原
      - Oxidized cellulose氧化木纖維質
      - Thrombin凝血酶
      - Microcrystalline collagen微晶性膠原
      - Thromboplastin凝血活素
      - Epinephrine & Norepinephrine腎上腺素&正腎上腺素
  - - - 為脂溶性維生素，是對光線非常敏感的黏性清澈液體，主要用於治療維他命K拮抗劑殺鼠藥中毒
        
        作用機制
        
        有三種主要形式─Vit. K-1出現在植物，Vit. K-2由微生物製造，Vit. K-3為合成衍生物
        
        協助製造功能性凝血因子factor 2、7、9、10
        
        Vit. K-1在小腸中主動吸收，Vit. K-2、K-3在迴腸和結腸被動吸收，被膽鹽溶解為K-1和K-2吸收的必要過程，微生物體內的生物轉化為K-3變活化的必要過程
        
        臨床用途
        
        缺乏維他命K會導致凝固性過低，原因為吃下維他命K拮抗劑，拮抗劑可發生於自然環境(甜三葉草sweet clover中毒)或商業殺鼠劑(coumarin、warfarin)
        
        在鳥過長時間的sulfonamides給藥(治療球蟲症)可因為破壞腸道微生物導致維他命K缺乏，離乳豬的出血症候群與飼料中低量維他命K有關
        
        治療用維他命K-1(K-3在動物療效差且有有毒副作用)
        
        皮下注射或口服較佳(建議以皮下注射初始劑量達到治療水平，接著再用口服)
        
        治療初代維他命K拮抗劑殺鼠劑(coumarin、warfarin)中毒
        
        治療二代殺鼠劑(diphacinone、brodifacoum)
    - - 為血管加壓速類似物，用於治療中樞尿崩症和提高vWF水平(使外科手術能進行以及幫忙有von Willebrand disease的動物控制傷口微血管流血)。給藥會促進巨噬細胞、內皮細胞的vWF釋出。若重複給藥會降低效果(storage pools會耗盡)，雖然狗vWF升高的程度比人低，但臨床上可見到頰腔黏膜出血時間減少
        
        臨床用途
        
        在狗建議皮下注射
    - - 新鮮全血或血液成分用於與凝血因子或血小板缺陷有關的急性出血症候群緊急治療，內含血小板、凝血因子
    - - 在某些魚精子中發現的低分子量蛋白質，為強鹼並會和酸性heparin結合形成穩定鹽類，可防止heparin的抗凝活性。Protamine被作為heparin引起的出血的拮抗劑，還可阻止體外heparin作用
        
        由IV慢速注射
- - - - Heparin
        
        唯一可非口服(IV)，獸醫最常用抗凝劑，體內和體外都可使用，以增加antithrombin 3直接且即時作用於凝血，為第一線抗凝劑
        由牛的肺組織和豬的小腸黏膜取得，heparin的鈣鹽和鈉鹽為白色吸濕粉末，水溶性高，都可做為醫療使用
        人醫研究集中於合成類肝素(heparinoids)和不同分子量的heparin
        
        臨床用途
        
        治療DIC和其他可能的凝固性過高狀態(Cushing's disease、腎病症、心肌病)
        
        低劑量可降低心絲蟲成蟲治療的複雜度
        
        有利於嚴重胰臟炎的治療
        
        副作用
        
        在動物主要副作用為過度抗凝血導致出血
        
        IM注射為禁忌(可能導致廣泛血腫形成)
        
        在馬與RBC凝集有關
        
        作用機制
        
        AT3是數種抑制活化凝血因子的peptide，增加AT3功能的藥物就是抗凝劑
        
        Unfractionated(未分級) heparin(UFH)與AT3結合並藉由誘發構型改變為factor 10a以增加其活性，最終導致抑制10a和2a(1:1)。UFH也對factors 9a、11a、12a有些許抑制
        
        不活化速率可增加2000~10000倍，不活化發生後，heparin從complex中解離出來，可再進行以後的反應
        
        LMWH(low molecular weight heparin)也會與AT3結合，較小但對10a和2a影響比例較大(3:1或2:1)，最終抑制thrombin活化
        
        Antithrombin III(AT III、AT3)
        
        最重要的自然抗凝劑，為分子量65000的球蛋白，可不活化factors 2(thrombin)、9、10、11、12，與heparin結合會顯著增加不活化factor 2和10的速率，又稱為heparin cofactor，是thrombin拮抗劑，也抑制活化態的factor 9、10、11、12
      - 維他命K拮抗劑
        
        口服(最重要的為Coumarin衍生物)，作用較慢
        
        Coumarin：出現在某些sweet clover中，無抗凝作用，但bishydroxycoumarin(又稱Dicumarol，發霉或腐壞的sweet clover衍生物)可使牛產生出血疾病
        
        Dicumarol：最初使用的口服抗凝劑(Warfarin為第二個)，為無色、晶狀固體，不溶於水但會與強鹼形成可溶鹽類
        
        Warfarin：生物可用率比dicumarol高(水溶性為75000倍)，被廣泛作為殺鼠劑(因為會製造致命內出血)，有時家畜也會不小心中毒
        
        作用機制
        
        Coumarin衍生物有一個共同藥理作用─抑制體內凝血機制(肝無法抑制factor 2、7、9、10合成)
        
        抑制肝合成維他命K-dependent的凝血因子2、7、9、10而間接作用在凝血
        
        在體外不活化
        
        體內抗凝血活性在至少8〜12hr(血液中已經存在的factors自然分解所需的時間)的潛伏期之後才變得明顯，停藥後抗凝效果可持續數日(新合成的凝血因子重新出現所需的時間)
        
        吸收和代謝
        
        Dicumarol由胃腸道吸收，>90%與血漿蛋白結合(可逆，可延長藥物在血漿半衰期)，有些儲存在肝
        
        被肝臟酵素hydroxylated變成不活化的化合物由尿中排出，代謝作用無抗凝效果
        
        臨床用途
        
        在人可預防(prophylaxis)及治療靜脈血栓
        
        所有coumarin衍生物都可造成出血，但若劑量是根據prothrombin測試結果(凝血障礙評估)進行調節的則很少發生
        
        禁忌包括任何原因的出血、任何類型的紫瘢、嚴重營養不良
        
        在動物少用
        
        給藥途徑
        
        在狗用口服
        
        平均日給藥量為第一天劑量的1/3~2/3並取決於每日prothrombin時間測定，當prothrombin活性減少至低於25%時就要停止給藥(因為可能出血)
        
        Dicumarol可以膠囊或錠劑給予，Warfarin可以錠劑或注射給藥
    - - 物理、化學檢查的血液樣品中的抗凝血劑
        
        Edetate disodium，性質與抓鈣(螯合)的能力有關
        
        Heparin sodium
        
        Sodium citrate(檸檬酸鈉，可輸血用)
        
        Sodium oxalate(草酸鈉)
      - 保存輸血用血液
        
        Acid citrate dextrose
        
        CPDA-1(citrate-phosphate-dextrose-adenine)為人和獸醫輸血最常用的抗凝血劑，可維持輸血後RBC的高度活力
      - 體內、體外通用→heparin
        只可體外→oxalates(因為毒性)
    - - Urokinase
        尿激酶
        
        在人尿中排泄，是 plasminogen (纖維蛋白溶酶原)的激活劑。可能比 Streptokinase 更好使用。
        以5000-10000單位/ kg的劑量灌入腹膜腔，80％的狗可以預防serosal postoperative adhesions (漿膜性術後粘)。
      - Streptokinase
        鏈球菌溶性纖維素致活酶
        
        可用於臨床。
        在人作用：plasminogen (纖維蛋白溶酶原) --> humoral proteolytic enzyme plasmin (體液纖維蛋白溶酶)
        Streptokinase 將動物 plasminogen 轉化為 plasmin 是可變的。
      - t-PA (tissue plasminogen activator)
        
        主要發揮與纖維蛋白凝塊相關的作用。其對血塊的特異性在治療上是有吸引力的。
        與其他plasminogen activator 不同，t-PA不誘導全身蛋白水解狀態。
        商業產品是由重組DNA產生的人型組織型纖溶酶原激活物，但其功效已在貓中得到證實。
        局部應用t-PA可有效降低眼內纖維蛋白沉積。
        臨床應用：貓的主動脈血栓栓塞的溶解。
        靜脈注射t-PA導致功能迅速恢復。然而，治療後50％的動物急性死亡。歸因於後肢迅速再灌注，導致高鉀血症和心力衰竭。
        限制使用t-PA的因素是藥物的花費（貴～～～
      - 作用機制
        
        誘導不活化的 plasminogen (纖維蛋白溶酶原) 轉化成
        活化的 plasmin (纖維蛋白溶酶)，來降解纖維素機質、負責穩定血栓
        
        plasminogen
        纖維蛋白溶酶原
        
        Plasma / Soluble phase
        存在血液循環中
        
        如果 Plasma / Soluble phase 纖維蛋白溶酶原也被激活，則全身出血的傾向增加。整個循環中 plasmin (纖維蛋白溶酶) 形成，而非局限於血塊。
        事實上，周邊血中 plasmin 的存在代表病理纖維蛋白溶解狀態。
        
        Gal phase
        與血塊中的纖維蛋白結合
        
        Plasminogen-activating agent (血纖維蛋白溶酶原激活劑) 與血塊接觸時，纖維蛋白結合的 Gal phase 纖維蛋白溶酶原被選擇性纖維蛋白溶解，並激活為 plasmin (胞漿質)
    - - Ticlopidine
        
        作用機制
        
        一種抗血小板藥物，正在進行廣泛的測試，用於預防血栓性疾病。已被證明在人體中預防中風與 Aspirin 一樣有效。
        
        作用機制尚不清楚。推測藥物可能通過抑制纖維蛋白原受體的形成影響血小板膜。
        
        環氧合酶 (cyclooxygenase) 不受抑制，因此內皮PGI2水平不受影響。
        
        藥物動力學：在血小板的壽命期間，聚集的抑製作用持續存在。抗血小板作用的開始時間大約是治療開始後2-5天，可能表明中間分解產物是實際負責臨床反應的藥物。
        
        劑量：獸藥中 Ticlopidine 的使用經驗有限。在健康動物中，每天 62mg/kg 抑制血小板聚集反應。在心絲蟲感染中，較高的劑量是必需的。給予 Ticlopidine 與心絲蟲引起的肺部病變減少有關。
      - Dipyrimadle
        
        最初作為血管擴張劑銷售，已顯示 Dipyrimadle 與 Aspirin 具有協同作用 (synergistic effect)。
        抑制cAMP磷酸二酯酶 (cAMP phosphodiesterase)，導致血小板中cAMP水平升高。如果單獨使用，它對血小板的影響很小。
      - Aspirin
        
        藥物動力學
        
        口服後迅速被吸收。乙醯水楊酸的水解產生水楊酸鹽和乙酸（acetylsalicylic acid --> salicylate + acetic acid）
        
        在肝臟中，水楊酸鹽與葡萄醣醛酸 (glucuronic acid) 結合，然後由腎臟排泄。
        
        葡萄醣醛酸轉移酶 (glucuronyl transferase) 活性相對不足的動物，如貓，會延長阿司匹林的半衰期，導致累積和毒性。
        
        作用機制
        
        獸藥中唯一常用的抗血小板藥物。
        
        Aspirin 一種抑制 cyclooxygenase (環氧合酶) 活性的非類固醇消炎藥 (NSAID)。
        
        即使在低劑量下，它也會對 platelet cyclooxygenase (血小板環氧合酶) 產生不可逆的抑製作用。
        
        Aspirin 使這種酶乙醯化，導致血小板生成類花生酸 (eicosanoid) 減少。用於止血最重要的類花生酸是前列環素 (PGI2) 和血栓素A2 (TA)。
        
        PGI2是一種有效的血管擴張劑和聚集抑製劑，而TA2是一种血管收縮劑和強烈的聚集刺激。
        
        由於血小板不產生可觀數量的新酶，因此在血小板的整個壽命期間由於較低的TA2水平，而導致血小板聚集反應降低。隨著新的血小板進入血液，聚集反應將恢復正常。內皮細胞環氧合酶活性也受到抑制，但恢復更快。
        
        劑量
        
        在健康狗中，發現0.5mg / kg劑量的BID (Bi in die = two times a day 一天兩次) 比高劑量更有效。
        每週兩次 25mg/kg 的貓可以抑制血小板聚集，但沒有毒性證據。
      - Platelet 作用
        
        血小板在血栓形成的起始和增殖中起著中心作用。釋放促進凝血的各種物質，並形成初始血小板栓塞。
        聚集的過程是改變血小板中的cAMP水平。cAMP增加是抑制凝血；cAMP減少是促進凝血。
      - 臨床應用
        
        預防與貓心肌病相關的血栓，並降低與心絲蟲病相關的pulmonary endarteritis (動脈內膜炎) 的嚴重度。
        在馬，血小板抑制治療血栓性疾病，如：laminitis 椎板炎和 navicular disease 舟骨病