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Drug used in disorders of Coagulation 治療凝血異常的藥物藥理 Vol. 7 (五、抗凝血劑 …

- - - - 比較少見，如血友病
      - 凝血因子、補充Vit K
    - - 營養性貧血、鐮刀型貧血
      - 鐵、葉酸、Vit B12、EPO
    - - 血小板抑制劑、抗凝血劑、血栓溶解劑
      - 急性心肌梗塞、深層靜脈栓塞、肺栓塞、急性缺血性中風
  - - - Anticuagulants
        
        Indirect Thrombin Inhibitor
        
        Vit K expoxide reductase inhibitor
        
        Direct Thrombin Inhibitors
        
        Direct Xa Inhibitors
      - Antiplatelet Drugs
        
        COX Inhibitors
        
        Glycoprotein lib/lla Inhibitors
        
        ADP inhibitors
      - Thrombolytics
        
        Plasmingogen activators
      - 圖
    - - a) Vitamin K
      - b) 血漿製劑(plasma fractions)
      - c) Aminocaproic acid
- - - - 當內皮受損時，Prostacyclin合成減少，進而導致細胞內cAMP 濃度下降，血小板就會附著在受傷部位下方的collagen fibers，導致血小板活化凝集。
    - - 血小板活化後會釋放血栓素A2 (thromboxane A2)、ADP、血清素(serotonin)、血小板活化因子(Platelet-activation factors；PAF)、凝血蛋白酵素等等，活化更多的血小板，使血小板內鈣離子增加與cAMP濃度下降，並使血小板凝集。
    - - A. ADP、thrombin 等化學介質被釋放，活化其他血小板
      - B. thromboxane A2 的合成與釋放
      - C. GP IIb/IIIa receptor被活化，準備好一同接上fibrinogen
    - - A. 纖維蛋白原(Fibrinogen)會結合兩個血小板間的GP IIb/IIIa receptor，從而將血小板間連結起來，開始初步形成血塊。接著逐漸變大，呈白色血栓。
      - B. 血液中活化的的凝血因子會使得凝血酶原(Prothrombin)活化成凝血蛋白酶(thrombin)；thrombin使fibrinogen 活化成纖維蛋白(fibrin)。
      - C. Fibrin會與凝集的血小板糾纏在一起，使血塊更加穩固。除此之外，還會抓住一些紅血球，使紅血球沉積，形成紅色血栓。
    - - 修補過後就要停止凝血機制，纖維蛋白溶解酶原(Plasminogen)會被活化成為纖維蛋白溶解酶(plasmin)，分解 fibrin的網狀結構。
    - - Prostacyclin會和血小板細胞膜上受器結合，促使細胞內cAMP濃度上升，導致血小板活化被抑制和抑制後續血小板凝血物質的釋放
      - 休止狀態的血小板會自由的在血液中循環，之所以不會凝集，是由於完整的內皮細胞會合成NO或Prostacyclin 抑制凝集反應
- - - - A. Aspirin
        
        a) 作用機轉
        
        i. 將Cyclooxygenase-1(COX-1)不可逆乙醯化，抑制prostaglandin H2的合成，進而抑制thromboxane A2的合成。
        
        ii. Duration：7～10天
        
        b) 臨床用途：用來預防以下狀況
        
        i. 梗塞(infarcts)(包含減少第一次發生梗塞的機會)
        
        ii. 短暫性腦缺血(transient ischemic attack)
        
        iii. 缺血性中風(ischemic stroke)
        
        iv. 血栓(Thrombosis)產生
        
        c) 毒性
        
        i. 腸胃道(G-I)出血
        
        ii. CNS神經毒性
    - - A. Abciximab
        
        a) 作用機轉：
        
        阻斷血小板上GP IIb/IIIa受器，進而抑制血小板凝集
        
        b) 特性：
        
        這是一種單株抗體，由人類免疫球蛋白的固定區域加上鼠單株抗體上的Fab片段而得。(humanized monoclonal antibody)
        
        c) 臨床用途：
        
        i. 預防冠狀動脈修復術後的再狹窄(restenosis after coronary angioplasty)
        
        ii. 急性冠狀動脈症候群(acute coronary syndrome)的不穩定性心絞痛(UA, unstable angina)
        
        d) 毒性：
        
        出血(bleeding)、血小板減少(thrombocytopenia)
        
        e) 途徑：
        
        靜脈注射給藥
      - B. Eptifibatide & Tirogiban
        
        a) 除了他們不是單株抗體外，其他全部都跟Abciximab類似
    - - A. Clopidogrel & Ticlopidine
        
        a) 作用機轉：
        
        不可逆地干擾ADP與血小板受器結合
        
        b) 臨床用途：
        用來預防以下狀況
        
        i. 短暫性腦缺血(transient ischemic attack)
        
        ii. 完成性中風(completed stroke)
        
        iii. 不穩定型心絞痛(unstable angina pectoris)
        
        iv. 血栓(Thrombosis)
        
        c) 毒性
        
        i. Ticlopidine：
        
        引發出血(5%)、白血球減少症(leukopenia)(1%)、血栓性血小板減少紫斑症(thrombotic thrombocytopenic purpura)
        
        ii. Clopidogrel(商品名保栓通Plavix®)：
        
        副作用比Ticlopidine少，但也會有血栓性血小板減少紫斑症發生的機會。
        
        由於Clopidogrel需要經過肝臟cytochrome P450 CYP2C19代謝後才會有效(代謝前跟代謝後都有活性)。若缺乏CYP2C19基因，無法代謝Clopidogrel，則會增加此藥的中毒機率。
  - - - A. Dipyridamole
        (商品名Persantine)
        
        a) 作用機轉：
        
        抑制血小板上的磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)，進而導致由 PDE代謝的cAMP或cGMP的濃度增加，抑制血小板凝集、並致血管舒張，但其抗血小板的作用其實不強
        
        i. 抑制Phosphodiesterase(PDE)，阻止cGMP被分解成GMP。
        
        ii. 阻斷adenosine uptake→血中adenosine濃度增加→活化adenyly cyclase→cAMP增加
        
        b) 臨床應用：
        單獨使用效果不佳，所以需合併以下藥物
        
        i. 併用Warfarin：
        
        預防人工心臟瓣膜(prosthetic heart valves)所造成的栓塞
        
        ii. 併用Aspirin：
        
        預防腦血管出血(cerebrovascular ischemia)
      - B. Cilostazol
        
        a) 作用機轉：
        
        抑制PDE III，增加cAMP，達到抗血小板凝集、血管舒張的作用
        
        b) ※補充臨床應用：
        
        間歇性跛行 (PAD, Peripheral arterial disease, 周邊動脈疾病)、預防缺血性腦中風(美國為off-label use)
- - - - 血液中的 Factor XII 經由damaged surface活化成 Factor XIIa，之後引發一連串的反應最後形成 Factor IXa，進入共同路徑引發凝血反應
    - - 在血管受傷後，組織會釋放Tissue factor (Thromboplastin/Factor III)，與鈣離子一起催化使Factor VII活化成Factor VIIa，再進入共同路徑引發凝血反應
    - - Factor IXa 與Factor VIIa 共同將Factor X 活化成 Factor Xa，再和血小板的Factor Va 共同將prothrombin(Factor II)活化成thrombin(Factor IIa)，最後thrombin將fibrinogen(Factor I)活化成fibrin(Factor Ia)
  - - - 抑制Factor XII活化成 Factor XIIa
    - - 抑制Factor X與thrombin活化
    - - 抑制Factor XIII與Factor V的活化
- - - - 是可被Heparin抗凝血蛋白酶複合物(heparin-antithrombin copmlex)抑制，主要都是活化態後的凝血因子
    - - 是可被coumarins香豆素類藥物抑制，多為尚未活化的凝血因子本身
  - - - a) Bivalent DTIs
        (結合在thrombin上兩個位置)：
        Hirudin水蛭素/ Lepirudin (重組DNA合成來的)
        
        i. 從水蛭(leeches)中提煉出來
        
        ii. 作用機轉：直接抑制thrombin，減少fibrin產生，不用跟抗凝血蛋白酶III (antithrombin III)結合(後面heparin會提到)
        
        iii. 長期使用需要用aPTT 監測 (aPTT後面heparin會介紹)
        
        iv. 2012年時發現Lepirudin有大量的antigen-antibody complexes副作用報告，導致病人溶血，所以此藥後來就停止生產了
      - b) Monovalent DTIs
        (結合在thrombin上一個位置)
        argatroban/melagatran
        
        i. 可用在heparin引起血小板數目低下的病患
    - - 一樣是直接抑制thrombin
  - - - 帶有硫酸根(sulfate)的黏多醣(mucopolysaccharides)，兩個糖為一個單位(D-glucosamine-L-iduronic acid和D-glucosamine-D-glucuronic acid，就是下圖頭尾用[ ]框起來的部分)，是一種糖胺聚糖抗凝血劑。
    - - 為何歸類在間接，就是因為它是增加抗凝血蛋白酶III (antithrombin III)的作用，進而使thrombin去活化失去作用，使fibrinogen無法轉化為fibrin，達到抗凝血的作用
      - 一般antithrombin III使thrombin去活化的速度慢，但是接上heparin後會加速antithrombin III的作用，更快速地使後續凝血因子失活；並且heparin是可回收再利用的。
    - - a) 高分子量肝素 High molecular-weight heparin (HMW)
        =regular heparin
        
        i. 分子量大：5000~30000左右
        
        ii. 來源：從豬的腸黏膜或牛的肺萃取而來
        
        iii. 途徑：靜脈(i.v.)或皮下(s.c.)注射
      - b) 低分子量肝素 Low molecular-weight heparin (LMW)
        :red_flag:上述兩種都切勿使用肌肉注射(i.m.)，因會導致血腫(hematoma)
        
        i. 分子量小：2000~6000左右
        
        ii. 途徑：皮下(s.c.)注射
        
        iii. 有較好的生體可用率及可長效使用(皮下注射，一天一次)
      - c) Fondaparinux：
        
        人工現已可化學合成出這種結構為pentasaccharide的藥，跟heparin作用相似可選擇性的抑制Xa因子。
      - d) 上述三種藥物比較：
        
        對於作用目標的差異：
        heparin(一般指的就是HMW)主要抑制Xa因子與IIa因子(就是thrombin)
        LMW則是更偏向抑制Xa因子
        Fondaparinux則是最為抑制Xa因子的藥物。
        
        圖表
        
        這張圖由上而下分別是
        heparin/LMW/Fondaparinux抗凝血機轉的圖解
        再次複習A圖處的heparin接上antithrombin後，同時能個別抑制Xa因子與thrombin；而B圖C圖的LMW與Fondaparinux則著重抑制Xa因子
        
        圖表
        
        不厭其煩再次表示綠色長方格處的Xa與IIa(thrombin)是heparin類藥物的作用位置。紅色圓圈處則是warfarin藥物作用位置。
    - - a) 深層靜脈栓塞(deep vein thrombosis)
      - b) 肺栓塞(pulmonary embolism)
      - c) 急性心肌梗塞(acute myocardial infarction)
      - d) 血管重建術(revascularization)時跟血栓溶解藥物(thrombolytics)並用
      - e) 冠狀動脈擴張(angioplasty)、做支架(coronary stents)時前面提到的Glycoprotein IIb/IIIa Receptors抑制劑併用
      - f) 不會通過胎盤，所以孕婦可用
    - - a) 出血(bleeding)
      - b) 過敏(allergy)
      - c) 可逆性落髮(reversible alopecia)
      - d) 長期使用可能致骨質疏鬆(osteoporosis)
      - e) 長期使用可能致礦物性皮質素缺乏(mineralocorticoid deficiency)
      - f) 加速餐後高血脂(postprandial lipemia)清除
      - g) 影響血小板數量(platelet counts)→※補充這種heparin引起的血小板數目低下的狀況又稱HIT(heparin induced thrombocytopenia)
    - - a) 對藥物過敏者(hypersensitive)
      - b) 出血不止者、血友病(hemophilia)
      - c) 手術進行中者、手術後者
      - d) 不通過胎盤，但仍有早產或死胎的危險
    - - 簡述
        
        由於他的毒性副作用，使用Heparin時要監測aPTT（activated partial thromboplastin time）與anti-Xa activity，但使用LMW時則不需要監測aPTT。
        ※補充：一般人凝血的時間是在一定範圍內的，若有凝血相關疾病或服用抗凝血藥物者就可能需要定期監測來確保藥物是否有效或沒有中毒。
      - PT (Prothrombin time)
        
        說明
        
        評估Factor VII、X、V、II、I等因子是否正常。PT上升可能表示Vit K缺乏、或缺乏上述某種凝血因子等等。
        
        評估
        
        外源性路徑extrinsic pathway
        共同路徑common pathway
        
        監控指標
        
        使用warfarin者
      - aPTT
        （activated partial thromboplastin time）
        
        說明
        
        這東西跟PTT很像，目的都是檢視評估Factor VII、XIII以外的凝血因子缺乏症。也可做為heparin治療劑量的監控指標。
        
        評估
        
        內源性路徑intrinsic pathway
        
        監控指標
        
        使用heparin者
    - - a) 第一個一定是先停藥(discontinuance) 。
      - b) 如果仍出血過度則可使用protamine sulfate(鹼性)中和heparin (酸性)。
  - - - 由Wiscounsin Alumni Research Foundation & The Coumarin Anticoagulants劃底線部分拚出來的藥名
    - - 發現牛隻吃了某種草後出血不止，才從那種草——腐敗的甜苜蓿(spoiled sweet clover silage)提煉出來
    - - 口服使用，生物利用率(bioavailability)達100%
    - - 肝臟cytochrome P450
    - - 由於他跟血漿蛋白(plasma protein)結合力高，所以半衰期長
    - - a) Warfarin競爭性的作用於維生素K環氧化物還原酵素(vitamin K epoxide reductase complex)，阻斷氧化型(無活性)的vit K轉成還原型(有活性)的vit K。
      - b) factor II/VII/IX/X這些凝血因子需要活性型的vit K作為輔酶才能變成活化態(factor IIa/VIIa/IXa/Xa)而有作用，protein C與S也需vit K才能去活化，因此阻斷活性型的vit K生成可進而達到抑制凝血的效果。
    - - 給藥到onset需8~12 小時，所以不適用急性凝血疾病，這是跟heparin不同的地方。
    - - a) 慢性抗凝血(chronic anticoagulation)
      - b) 孕婦不適用
    - - a) INR(international normalized ratio)
        國際標準凝血時間比
        
        i. 公式：INR =(病患PT值/正常人PT值)ISI
        正常人INR為0.8－1.2，病人服用Warfarin後，INR應介於2－4之間
      - b) 基因監測：
        
        建議病患使用Warfarin前，應檢測CYP2C9、VKORC1 的基因多型性，以決定給藥起始劑量，有助於warfarin 療效的提高及減低副作用。
    - - a) 出血
      - b) 孕婦不可使用，warfarin會穿過胎盤，造成新生兒出血(hemorrhagic disorder)。
        :red_flag:比較：Heparin不會通過胎盤
      - c) 骨骼發育不全(abnormal bone formation)
      - d) 表皮壞死(cutaneous necrosis)：
        protein C活性受到抑制
      - e) 靜脈栓塞(venous thrombosis)：
        protein C合成受到抑制，產生出血性梗塞(hemorrhagic infarction)
    - - a) 促進其抗凝血的作用藥物有Aspirin、下方圖片中左邊大箭頭內的藥物；右邊左邊大箭頭內則是減弱其抗凝血作用的藥物
    - - a) 第一個依然是先停藥(stopping the drug)。
      - b) 如果仍出血則可靜脈輸注vit K1、fresh-frozen plasma。嚴重出血過度則可使用Recombinant factor VIIa或prothrombin complex 的濃縮劑，例如Bebulin、Proplex T，直接重新建立凝血因子的活性。
  - - - 第一個被核准上市的藥是在2012年，口服即可使用
    - - 高專一性，直接作用於factor Xa，抑制它去活化Prothrombin成thrombin
    - - a) 非瓣膜性心房震顫引起的中風(strokein non-valvular atrial fibrillation)
      - b) 預防靜脈血栓栓塞跟治療跟再發生(VTE prophylaxis & treatment & recurrent VTE)
- - - - A. 由鏈球菌提煉而來
        B. 作用機轉：促進Plasminogen變成plasmin
    - - A. 從人類腎臟細胞合成而來的酵素
        B. 作用機轉：促進Plasminogen變成plasmin
    - - A. t-PA是人體本身就存在的物質(endogenously activate plasminogen)，目前利用DNA重組技術開發衍生出Alteplase和Reteplase兩種藥物(recombinant human t-PA)
  - - - 多重肺栓塞(multiple pulmonary embolism)、深部靜脈血栓塞(deep venous thrombosis)、上行性血栓靜脈炎(ascending thrombophlebitis)
    - - 可治療急性心肌梗塞(acute myocardial infaraction)
    - - 在黃金三小時內服用t-PA有很好的效果，相較於沒使用的病人，有用者預後較佳。
    - - alteplase的效果較streptokinase好
- - - - 多為凝血因子造成的，和RBC有關，故看起來呈現暗紅色。
    - - a) 先天(遺傳)疾病(Inherited Disorders)：
        
        antithrombin III(抗凝血蛋白酵素)、protein C、protein S的缺乏
      - b) 後天疾病(Acquired Disease)：
        
        心律不整(arrhythmia)(尤其是心房顫動)、長期臥床(prolonged bed rest)、高危險性的手術(high-risk surgical procedure)
    - - a) 預防：
        
        血栓未產生時，注射低劑量unfractionated heparin和LMW heparin。或是口服warfarin做慢性的抗凝血預防。
      - b) 治療：
        
        血栓已產生時，用最大劑量的Heparin和Warfarin合併治療。但對象是孕婦時，只能皮下注射heparin。
      - c) Fibrinolytic therapy：
        
        使用t-PA治療
  - - - 和血小板活化比較有關，故看起來呈現淡白色。
    - - a) 短暫性腦缺血(transient ischemia attacks)
      - b) 中風(stroke)
      - c) 不穩定型狹心症/心絞痛(unstable angina)
      - d) 急性心肌梗塞(acute myocardial infarction)
    - - 血小板凝集是動脈血栓最主要的原因，所以治療藥物為血小板凝集抑制劑，如Aspirin、ticlopidine、clopidogrel等
      - 另外β Adrenoceptor-Blocking Drugs如Timolol，可作為心肌梗塞的預後使用
- - - - A. 脂溶性(fat-soluble)，需膽鹽(bile salts)幫助吸收。
      - B. 主要有3種
        
        a) Vitamin K1：
        存於食物中，藥名為phytonadione。目前臨床主要使用之藥物。
        
        b) Vitamin K2：
        腸內菌合成，藥名為menaquinone。
        
        c) Vitamin K3：
        onset比較慢，功能未知。
      - C. 誰常要使用Vitamin K：
        新生兒、嚴重肝衰竭(severe hepatic failure)者。
    - - A. 使用對象：
        
        體內凝血因子活性比起一般正常人低5-10%的族群、A型血友病 (缺factor VIII)、B型血友病 (缺factor IX)。
      - B. 若知道病人是缺乏哪種凝血因子
        
        可以更專一性投與該凝血因子治療。例如Lyophilized factor VIII concentrates。
      - C. Recombinant protein preparations：有兩種藥
        
        a) Eloctate(a factor VIII-Fc domain conjugate)：
        血友病患者
        
        b) Idelvion(a factor IX-albumin)：
        B型血友病患者
      - D. 根據臨床用途又可有下列分法
        
        a) VWD treatment：使用Humate-P (a factor VIII concentrate)、Vonicog alfa (a recombinant vWF)
        
        b) 快速反轉warfarin作用：使用Fresh frozen plasma(FFP)、4F PCC、Kcentra (這是vitamin K–dependent factors II VII, IX, and X製劑)
        
        c) A型血友病(Hemophilia A)：
        使用Autoplex、FEIBA。這些都是Factor VIII製劑。
        
        d) 缺少factor VII所致的肝病相關凝固障礙：使用NovoSeven，這是Factor VII製劑。
      - E. 其他製劑
        
        a) Desmopressin acetate (arginine vasopressin)：
        
        i. 增加factor VIII活性，可治療輕度A型血友病
        
        ii. 增加von Willebrand factor的活性，可治療類血友病
        
        b) Cryoprecipitate：
        
        i. 來自全血的血漿蛋白碎片，含有Fibrinogen、factor VIII、von Willebrand factor
        
        ii. 治療血友病、類血友病、肝病和瀰漫性血管內凝血(Disseminated intravascularcoagulation, DIC)
    - - A. 化學結構：
        
        似Lysine的結構，Tranexamic acid為其類似物(analog)
      - B. 作用機轉：
        
        抑制Plasminogen變成plasmin
      - C. 臨床應用：
        
        用於血友病、出血不止
      - D. 副作用：
        
        血管內栓塞(intravascular thrombosis)、低血壓(hypotension)、肌肉病變(myopathy)、腹部不適(abdominal discomfort)、腹瀉(diarrhea)
      - E. 禁忌症：
        
        瀰漫性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、上生殖泌尿道出血(genitourinary bleeding of the upper tract)
    - - A. 作用機轉：
        
        絲胺酸蛋白酶抑制劑Serine Protase Inhibitors，直接抑制free plasmin，也可抑制plasmin-streptokinase complex
      - B. 臨床用途
        
        a) 用於服用血栓溶解藥物過量的病人。
        
        b) 減少許多手術形式造成的出血，進行心肺繞道手術患者常用。