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Serptonon / Vasoactive Peptides 藥理 Vol. 7 (一. 血清素 serotonin (體內存在位置 …

- - - - 占90%（最多！）
        存在於腸嗜鉻性細胞 (enterochromaffin cells)
    - - 存在於松果體(pineal gland)
        當作melatonin的前驅物，與睡眠調節有關。
    - - 存在於血小板，與血液凝集(platelets aggregation)相關。(5-HT2A)
      - :red_flag:組頭：
        5-HT2A → 5-HT是5-hydroxy-tryptamine的縮寫，即為血清素(serotonin)。
        而5-HT2A就是血清素受體分類中的一種亞型，下面都會提到。
    - - 存在於縫核(raphe nuclei)，裡面有Tryptaminergic (serotonergic) neurons的細胞本體，可合成、儲存、釋放血清素，調解血清素，從此處將血清素輸送到周邊去，達到止痛效果。
  - - - a) 主要為5-HT3，和鈉、鉀離子通道有關（常給予癌症病人）。
      - b) 存在於腸胃道平滑肌，興奮時會引起噁心嘔吐。
      - c) 也存在於中樞的CTZ (chemoreceptor trigger zone)，受化學刺激會導致噁心嘔吐。化療、藥物，或是全身麻醉都容易興奮5-HT3。
      - d) 由上述可知，臨床使用5-HT3拮抗劑，阻斷5-HT3來避免手術中因嘔吐導致窒息；或在術後恢復時因藥物作用尚未消退而造成嘔吐。
    - - a) 抑制性 Gi →
        5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F、5-HT1P （5-HT1亞型：A、B、D、E、F、P）
      - b) Gq →
        5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C （5-HT2亞型：A、B、C）
      - c) 興奮性 Gs →
        5-HT4
        5-HT5A,B
        5-HT6
        5-HT7（5, 6, 7這三個受器目前作用不夠了解，臨床上沒有適合藥物在使用。）
  - - - a) 和睡眠、體溫、血壓的調節、痛覺的認知，以及神經內分泌有關。
      - b) Serotonin
        在ascending pathway將痛覺傳導到大腦皮質312區進行辨識
        在 descending pathway則在脊髓背角藉由interneuron的作用抑制疼痛訊息傳遞，達到鎮痛效果。
      - c) Serotonin在腦部突觸間隙的量也會影響到人的精神狀態。當Serotonin不足時容易引起沮喪(depression)以及焦慮(anxiety)的產生。
      - d) 若是腦部Serotonin的量不正常過多也可能導致偏頭痛(migraine)，後面會詳細介紹。
      - b) 補充
        
        ※ 在ascending pathway扮演Pain Perception(痛覺辨識)的角色
        
        ※ 在 descending pathway扮演Pain Modulation(抑制痛覺)的角色。
        
        ※ 血清素和組織胺一樣都是對痛、癢的周邊神經末梢的刺激物。
      - ※ 後續會提到serotonin的藥物用來治療憂鬱、焦慮時，主要作用在5-HT1，但不像傳統的三環抗憂鬱藥會產生中樞抑制。
      - ※ 另外老師提到：偏頭痛跟CGRP（一種胜肽）有關，之後會再講
    - - a) 在微血管(microvessels)內：
        
        Serotonin會造成血管擴張以及通透性增加，在動物實驗中常用來誘導動物發炎。
      - b) 作用在post capillary的血管平滑肌
        （存在5-HT2 receptor）
        
        5-HT2媒介鈣離子濃度增加，會使血管收縮。
      - c) 作用在周邊precapillary的血管
        
        使內皮釋放因子(EDRF)釋放而使血管舒張。
        ※ 把握一個原則：小血管收縮、大血管舒張、微細血管舒張。
      - d) 作用在迷走神經末梢的chemoreceptor
        
        會造成chemoreceptor reflex (Bezold-Jarisch reflex)，引起反射性的心搏減慢(reflex bradycardia)。(和5-HT3有關)
      - 圖示 (需再看有小字)
  - - - a) 在松果腺(pineal gland)
        
        作為褪黑激素(melatonin)的前驅物，和睡眠有關。
      - b) 5-HT3 receptor
        
        存在於延髓的嘔吐中樞
        (vomiting center of medulla)
        
        控制嘔吐反射(前面提到的化療及全身麻醉造成的噁心感，就是由此誘發的)
        
        存在於腸胃道。
      - c) 興奮感覺神經末梢
        
        調控痛覺及癢覺的傳導。也常用於動物實驗使小鼠想抓背部而追著尾巴繞。
    - - a) 血管：
        
        對大部分小血管來說，是血管收縮劑，但有四個例外為舒張：心臟的血管、骨骼肌的血管、微血管、微血管前的血管。〔老師僅提到心臟及骨骼肌兩處。〕
      - b) 心臟：
        
        促進心跳次數(chronotropic)以及心收縮強度(inotropic)
      - c) 血小板：
        
        作用在血小板表面的5-HT2A receptors，促進血小板的凝集(aggregation)。
      - d) 血壓變化：
        
        當Serotonin由靜脈注射後，會造成血壓的三相(Triphasic)變化，與剛剛提到的Bezold-Jarisch reflex有關。會經過三個階段
        
        三階段變化
        
        i. 短暫的 CO(心輸出量)、HR(心跳速率) (Reflex Bradycardia)、BP(血壓)下降：
        因為血清素作用在迷走神經chemoreceptor使心跳變慢。(5-HT3)
        
        ii. 短暫的 BP上升：
        小血管(small arteries)平滑肌收縮。(5-HT2)
        ※ 注意：不是微血管喔！！！
        
        iii. 較長時間的 BP下降：
        大血管（四肢骨骼肌血管）舒張導致血壓下降。
    - - a) Serotonin的接受器5-HT2A
        
        位在腸胃道的平滑肌、腸壁上的神經節細胞。
      - b) Serotonin作用效果：
        
        透過鈣離子濃度增加造成腸胃道的收縮增強
        （增強現象包含兩部分：肌肉張力(muscle tone)增加、蠕動次數增加(facilitating peristalsis)），導致腹瀉(diarrhea)。
    - - a) 支氣管平滑肌也有5-HT2A
        
        Serotonin作用對支氣管只有輕微刺激，不會造成氣喘發生，作用比SRSA (Slow Reacting Substance of Anaphylaxis)來得弱。
      - b) 刺激支氣管的感覺神經末梢
        
        造成過度換氣(hyperventilation)。
- - - - a) 給予預防性藥物，可降低偏頭痛發生頻率及嚴重程度。
      - b) 例如：
        
        i. β阻斷劑（如Propranolol、Timolol）：
        
        減低交感神經的興奮性，減少情緒壓力。Propranolol是非選擇性的，氣喘病人使用上要小心。
        
        ii. 三環抗鬱劑、抗痙攣藥物：
        
        穩定腦部神經，使不正常的放電減少。
        
        iii. 鈣離子通道阻斷劑
        （尤其是Verapamil）：
        
        減少血管收縮。
        ※ 鈣離子管道阻斷劑有很多功能：用在高血壓、心律不整、心絞痛（狹心症）。
      - c) 預防性藥物的功能為減少交感神經興奮、減少腦血管舒張、減少腦細胞放電，被認為有助於減少偏頭痛的發生。
    - - a) 由於此時血管收縮，須避免後續血管舒張性物質釋放
      - b) 因為血管舒張時會牽扯到腦部神經，造成疼痛
      - c) 使用以下兩種藥物
        
        Triptans：
        
        簡述：
        Sumatriptan即屬此類，是5-HT1D的partial agonist。
        
        i. 效果很好，對八成的患者能有效減少進入頭痛期的發生。
        
        ii. 不會作用在子宮平滑肌，孕婦可以使用。
        
        麥角生物鹼：
        Ergotamine、Dihydroergotamine
        
        i. 屬於血管收縮劑。
        
        ii. 不能用在有冠狀動脈疾病（狹窄）和雷諾氏症候群(Raynaud’s phenomenon)（末端血管收縮）的患者。
        
        iii. 禁止孕婦使用。懷孕婦女的子宮，對麥角生物鹼有高敏感性。
    - - a) NSAIDs(輕度)：
        
        Aspirin、Panadol、Naproxen、Meclofenamate (作用在COX receptor上，以後會上)
      - b) 嗎啡類藥物(重度)：
        
        偏頭痛較嚴重的患者會併用作用較弱的嗎啡類藥物。例如Codeine、Meperidine。
  - - - 用在發作前期
      - 5-HT agonist
        本身有血管收縮的作用，作為預防，可以避免血管舒張，避免牽扯痛覺末梢產生偏頭痛（就是降低Prodromal phase變成Headache phase的可能性）
      - （有血管收縮的作用）盡量避免使用在有冠狀動脈疾病的患者身上
    - - 用在發作前期
      - 5-HT agonist
        本身有血管收縮的作用，作為預防，可以避免血管舒張，避免牽扯痛覺末梢產生偏頭痛（就是降低Prodromal phase變成Headache phase的可能性）
    - - 用在無症狀期
    - - 可以抑制神經末梢過度放電，來減少偏頭痛產生
    - - 治療偏頭痛的第一線用藥，優先使用
- - - - Ketanserin
        Antagonist
        Hypertension and vasospastic(血管痙攣) conditions
    - - Ondansetron
        Antagonist
        Prevention of nausea and vomiting associated with surgery and cancer chemotherapy
    - - Sumatriptan
        Agonist
        Migraine(偏頭痛)
    - - Cispride
        Agonist
        Gastroesophageal reflux(胃食道逆流) and motility disorder
      - Tegaserod
        Partial agonist
        Irritable bowel syndrome with constipation(便祕)
      - :warning:Cispride
        不可以同時與葡萄柚汁一起使用。因為葡萄柚汁會抑制腸道壁上的CYP3A4，進而抑制Cisapride本身的代謝，造成Cisapride的血中濃度增加，可能會增加對心臟的毒性，導致QT interval延長，造成死亡
    - - Buspirone、Ipsaperon
        Partial agonist
        Anxiety、depression
    - - Fluoxetine(百憂解)、Sertraline
        Inhibitor
        Depression，obsessive-compulsive disorder(強迫症)
      - :red_flag:突觸前釋放出serotonin，基本上會作用在突觸後的接受體上，否則留在突觸間隙會被代謝掉。若沒有被代謝掉，serotonin會被5-HT transporter回收到突觸前的vesicle儲存。而憂鬱症、焦慮症患者的5-HT transporter活性一直都存在，所以沒有辦法增加synapse的血清素濃度。
        有一類藥物SSRI (selective Serotonin reuptake inhibitor)，可選擇性的阻斷transporter的回收，讓serotonin能留在synapse更長時間，跟突觸後receptor結合的機會增加。所以SSRI藥物可改善憂鬱症、焦慮症。
- - - - a) LSD
        (Lysergic acid diethylamide)：
        
        有幻覺作用。
      - b) Ergonovine：
        
        對子宮有很好的選擇性，用在產後出血。
      - c) Methysergide：
        
        長期使用有毒性，故臨床上不用。
    - - a) Ergotamine：
        
        對腦血管有比較好的選擇性，所以可用來治療偏頭痛的prodromal(徵兆期) phase。
      - b) Bromocriptine：
        
        活化腦垂體D2 receptor，使PRL(泌乳激素Prolactin)減少，可用來治療高泌乳血症。
  - - - Bromocriptine對腦下垂體的D2 receptor作用很強。
    - - Ergonovine有α-receptor的作用，對子宮有很好的選擇性。生產後的婦女若有產後出血的情況時，使用Ergonovine可以使子宮平滑肌、血管收縮，改善出血情形。
      - Ergotamine是α-receptor的部分作用劑，但也能造成血管收縮，對子宮有高敏感性。很常使用在偏頭痛的治療，但懷孕婦女須小心使用，否則可能造成流產。
    - - LSD與錐體外路徑的Dopamine receptor、腦部的serotonin receptor有關。
    - - Ergonovine、Ergotamine、LSD也會作用在5-HT2造成血管收縮。
  - - - a) 為強力的致幻劑。
      - b) 主要作用在中樞突觸前、後的5-HT2受體。
        （中樞——agonist）
      - c) 周邊的5-HT2拮抗劑。（周邊——antagonist）
      - d) 在錐體外路徑為dopamine agonist。
    - - a) 為dopamine agonist。
      - b) 活化腦下垂體D2 receptor，使PRL(泌乳激素Prolactin)減少，可用來治療高泌乳血症（血中泌乳激素>200μg/L）。
      - ※ 高泌乳激素的來源可能是女性患者腦內腫瘤，擠壓到腦垂體，使PRL失控增加。
    - - a) 作為α receptor致效劑：
        於人體血管內會造成收縮（此作用可部分被α拮抗劑所阻斷）。
      - b) 作為α receptor拮抗劑：
        於離體器官中先加入Epinephrine時會使血管收縮，而再加入Ergotamine後，此時會觀察到血管舒張（此現象為Epinephrine reversal，可逆轉Epinephrine產生血管收縮的作用）。
  - - - a) 小劑量可對子宮造成規律的收縮與鬆弛
      - b) 高劑量會引起強力且持久的收縮
    - - C. 而懷孕過程中，子宮（具有α1 receptor）對於麥角鹼刺激作用敏感性會逐漸增加，產前子宮會比懷孕早期更加敏感，因此使用於孕婦時須格外小心。
      - D. Ergonovine較其它麥角鹼對子宮平滑肌影響更具有選擇性，為孕婦產後出血不止之首選藥物（但須注意：待其胎盤排出時方可使用！）。
- - - - A. 反應式
        
        Angiotensinogen(+Renin)
        A I(+Converting enzyme)
        A II(+Aminopeptidase)
        A III
        
        ＊Angiotensinogen本身具有14個peptide。當腎絲球感受到血壓下降，此時無活性Renin會被釋放出，把Angiotensinogen切掉4個peptide形成Angiotensin I，再藉由Converting enzyme切掉兩個peptide形成Angiotensin II，此A II具有非常強的血管收縮作用（與相同莫耳濃度Norepinephrine相比，是其40倍！！），同時醛固酮亦會被刺激產生，造成血管收縮血壓上升，然後回饋抑制此系統繼續作用產生A II。另外，A II會再受到Aminopeptidase作用，切掉2個peptide形成A III（具較弱的血管收縮作用）
      - B. Angiotensinogen
        血管張力素
        
        a) 由肝臟合成，於血液中可作為glucoprotein substrate
        
        b) 分子量52000~66000
        
        c) 長期使用類固醇(corticosteroid)、使用口服避孕藥(contraceptive)的婦女（避孕藥含有雌激素(estrogen)）、Angiotensin II等均會使Angiotensinogen產生的量增加，進而使血壓上升
      - C. Renin
        
        a) 平時於體內為inactive，當腎絲球感受到狀況如：
        血壓下降、酸化，才會轉換為active
        
        ＊講義上提到切掉4個peptide分別為：
        pepsin、cathepsin D、trypsin、kallikrein
        
        b) 屬於acid protease（天門冬酸蛋白酶）
        
        c) 分子量52000~66000
      - D. Converting enzyme
        （又稱胜肽雙胜肽動力酶II
        (PDP-peptidyl dipeptidase, Kininase II)）
        
        a) 本身為一種雙胜肽羧基胜肽酶，作用於胜肽之carboxyl端處切掉2個peptide
        
        b) 使Angiotensin I變成Angiotensin II（血管收縮強）
        
        c) 使Bradykinin（具有血管舒張作用）變成不具血管舒張的peptide
        
        ＊若使用藥物抑制Converting enzyme，可使A II減少、Bradykinin不會被分解掉，以上兩種作用都能使血管舒張進而使血壓下降！臨床上用於原發性高血壓（檢測此類病人體內具有較一般人濃度高的Angiotensin II）
        
        d) 裂解enkephalin與substance P
        
        e) 體內分布廣（大部分存在於血管內皮細胞的管腔面）
    - - A. AT1 receptor：親和力A II＞A III
        
        a) 作用：活化Gq蛋白使PIP2變成IP3、DAG
        
        ＊IP3促使囊泡內Ca2+釋放 > 平滑肌收縮 > 提升血壓、腸胃蠕動
        
        b) 選擇性拮抗劑：Losartan >> PD123177 & CGP42112
        
        ＊代表Losartan與AT1受體親和力遠高於PD123177 & CGP42112（此兩種為臨床試驗藥物，僅予代號標示， Losartan能抑制Angiotensin與receptor的作用，使血管平滑肌收縮作用降低，進而使血管擴張達到降血壓目的
      - B. AT2 receptor：親和力A II＝A III
        
        a) 作用：減少cGMP（cGMP會造成血管收縮）
        
        b) 選擇性拮抗劑：PD123177 & CGP42112 >> Losartan
    - - A. 心血管系統(CVS)
        
        a) 強效升血壓劑(pressor agent)，以相同莫耳濃度下，強度為NE之40倍
        
        b) 作用快速，以iv給藥10~15秒後血壓即會上升
        
        c) 直接作用於血管平滑肌上（特別為小動脈），促使血管收縮。而有時候亦會活化Angiotensin II受器（AT1或AT2），使血管平滑肌收縮
        
        d) Angiotensin II會增加心臟收縮力(positive inotropic effect)，使心輸出增加
      - B. 腎(Kidney)
        
        腎絲球偵測血壓下降釋放Renin，經過一連串作用使Angiotensin I轉變為Angiotensin II，促使腎血管收縮。因同時會使醛固酮(Aldosterone)釋放，故會對近曲小管進行Na+再吸收，再透過回饋抑制作用減少Renin的產生
        
        ＊下圖說明透過設計不同藥物作用於各RAAS系統處，進而最終達到阻斷Angiotensin II產生降血壓作用
        
        圖
        
        血管擴張劑(Vasodilator)、α拮抗劑：作用於腎絲球處，抑制Renin的釋放，如Clonidine、心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide, ANP)
        
        Converting enzyme抑制劑(C.E.I)：作用於Converting enzyme處，減少Angiotensin II形成，如Captopril、Enalapril
        
        AT1受體拮抗劑：與AT1受體結合，如Saralasin、Losartan
  - - - A. 主要有大分子(15~20%)與小分子的Kininogen，經由酵素形成Bradykinin（具血管舒張性）
      - B. 具血管舒張之Bradykinin會再透過Kininase I與Kininase II形成不具血管舒張的peptide（如：Arginine或Phenylanyl-arginine）
      - ＊Bradykinin除了具有血管舒張作用，同時參與發炎反應，臨床上用來減低發炎性疼痛或降低發炎反應
      - 圖
    - - A. Bradykinin：
        
        由plasma kallikerin釋放，具有9個胺基酸
      - B. Lysylbradykinin：
        
        由glandular kallikerin釋放，具有10個胺基酸
      - C. Methionyllysylbradykinin：
        
        由pepsin與pepsin-like enzyme釋放，具有11個胺基酸
    - - A. 心血管系統(CVS)
        
        a) 於心血管中產生血管舒張
        
        b) 直接作用於小動脈平滑肌或於血管內皮促使EDRF、NO、PGE2、PGI2釋放而使血管舒張
        
        ＊PGE2、PGI2屬前列腺素，為所有前列腺素中唯二會使血管舒張的物質（其餘前列腺素皆會使血管收縮）
        
        c) iv給藥時可使血壓下降造成反射性心跳加快、心肌收縮力反射性提高、心輸出量反射性增加等
      - B. 內分泌與外分泌腺體
        
        a) 調節唾液腺管或胰管(pancreatic ducts)的張度(tone)
        
        b) 調控腸胃道的動力(motility)
        
        c) 影響水分、電解質、葡萄糖與胺基酸通透內皮層的運送功能，並可能調控這些物質於腸胃道及腎臟的運輸
      - C. 發炎：
        
        於發炎部位大量產生，並可使該部位產生紅、腫、熱、痛
      - D. 感覺神經作用
        
        a) 強力疼痛物質
        
        b) Kinin會興奮皮膚或內臟(viscera)中的痛覺神經而產生劇痛
  - - - A. 心房利鈉胜肽(ANP)：
        
        由心房細胞(myocardium)、CNS或PNS神經元等合成
      - B. 腦部利鈉胜肽(BNP)：
        
        由心臟合成
      - C. C型利鈉胜肽(CNP)：
        
        由腦部合成
  - - - :warning:Valsartan
      - AT1受器選擇性競爭型拮抗劑
      - 小動脈擴張、減少醛固酮分泌、增加鈉與水的排出
      - 原發性高血壓
    - - :warning:Enalapril
      - 抑制Angiotensin IAngiotensin II
      - 小動脈擴張、減少醛固酮分泌、增加鈉與水的排出
      - 高血壓、心衰竭
    - - :warning:Aliskiren
      - 抑制Renin催化的活性
      - 小動脈擴張、減少醛固酮分泌、增加鈉與水的排出
      - 高血壓
    - - Arginine vasopressin
      - 血管加壓素V1（與V2）受器促效劑
      - 血管收縮
      - 血管擴張性休克(vasodilatory shock)
    - - Conivaptan
      - 血管加壓素V1（與V2）受器拮抗劑
      - 血管擴張
      - 高血壓、心衰竭、低血鈉症(hyponatremia)
    - - Nesiritide
      - Natriuretic peptides受器促效劑
      - 增加鈉與水的排出、血管擴張
      - 心衰竭
    - - Omapatrilat
      - 減少利鈉胜肽的代謝與Angiotensin II的形成
      - 增加鈉與水的排出、血管擴張
      - 高血壓、心衰竭1
    - - Bosentan
      - 內皮素ETA與ETB受器的非選擇性拮抗劑
      - 血管擴張
      - 肺動脈高血壓(pulmonary arterial hypertension
    - - 開發中~
      - VPAC1與VPAC2受器的選擇性/非選擇性促效劑
      - 血管擴張、多項代謝、內分泌及其它作用
      - 第二型糖尿病、慢性阻塞性肺病1(COPD1)
    - - :warning:Aprepitant
      - Tachykinin NK1受器選擇性拮抗劑
      - 阻斷Substance P於CNS造成的作用
      - :warning:預防化療所引起的噁心與嘔吐（此作用與5-HT3 antagonist類似）
    - - PD149163
      - 中樞neurotensin受器促效劑
      - 與中樞Dopamine系統作用
      - :warning:精神分裂(schizophrenia)、帕金森氏症
    - - Meclinertant
      - 中樞與周邊neurotensin受器促效劑
      - 阻斷中樞與周邊（血管擴張）之neurotensin作用
      - 未確定
    - - BIBN4096BS
      - Calcitoningene-related peptide(CGRP)拮抗劑
      - 阻斷中樞與周邊（血管擴張）之CGRP作用
      - :warning:偏頭痛1(migraine1)
    - - BIBP3226
      - Neuropeptide Y受器選擇性拮抗劑
      - 阻斷血管收縮劑(vasoconstrictor)對神經張力素的反應
      - 未確定
    - - Palosuran
      - Urotensin受器胜肽類拮抗劑
      - 阻斷內皮素的血管收縮作用
      - 糖尿病患者產生的腎衰竭1
    - - Icatibant
      - Kinin B2受器選擇性拮抗劑
      - 阻斷Kinin造成的疼痛、對疼痛敏感性更高：痛覺過敏(hyperalgesia)、發炎
      - 發炎性疼痛、發炎