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Drug for Hyperlipidemia 高脂血症藥物 Vol 6 (一. 血脂異常(Dyslipidemia)介紹…

- - - - 高TG血症的病人較容易有胰臟炎發生。
- - - - 膽固醇酯
      - 三酸甘油脂
    - - 磷脂質
      - 游離的膽固醇
      - 載脂蛋白(apolipoprotein)
    - - 分子量較大
        
        ApoB-48
        ApoB-48會儲存在乳糜微粒(chylomicrons)上面
        
        ApoB-100
        ApoB-100會儲存在VLDL、IDL、LDL、Lp(a)上面
      - 分子量較小
        
        ApoA
        ApoA儲存在HDL上
        
        ApoC
        
        ApoE
  - - - a) 在小腸內將攝取的脂質轉換為乳糜微粒。
      - b) 乳糜微粒會進入血液，將TG送至組織中。
      - c) 進入血液後，血管裡的Lipoprotein lipase (LPL)會把"部分"TG分解，成為chylomicron remnant。(remnant為殘餘物之意)
      - d) 最後chylomicron remnant藉由受體介導的內吞作用(receptor-mediated endocytosis)，透過LDL receptor進入肝臟細胞被吸收代謝。
    - - a) 前述進入肝臟的脂質會被重新組裝成VLDL，由肝臟分泌至血液中，將TG送至周邊組織。
      - b) VLDL中的TG也會被LPL分解，產生IDL(即VLDL remnant)。
        
        部分IDL會被LDL receptor送回肝臟
        
        另一部分則繼續被LPL分解成LDL
    - - a) 由IDL分解而來，可透過LDL receptor (內吞endocytosis)進入肝臟重新組裝，或是進入其他細胞被利用（膽固醇便被細胞利用）
      - b) 和動脈粥狀硬化有關。
      - c) 肝臟內cholesterol的含量與血中LDL含量有密切關係：前者(cholesterol)降低會增加肝臟對 LDL的吸收，血中LDL的量就因此而下降。
    - - a) 由類似LDL的部分(LDL-like moiety) 和 (a) protein 藉雙硫鍵連結所形成。
      - b) (a) protein和纖維蛋白溶酶原(plasminogen)同源，但功能不同，被TPA (tissue plasminogen activator)活化後不具溶解血栓的功能。（反而會抑制，見d點）
      - c) 於動脈粥狀硬化斑塊(atherosclerotic plaques)中可大量發現。
      - :warning:d) 會抑制血栓溶解(thrombolysis)而造成冠狀動脈疾病。
    - - a) HDL為血中膽固醇清除者(Cholesterol Scavenger)的角色，可以把體內多餘的膽固醇(free cholesterol)帶回肝臟代謝，維持體內膽固醇恆定。又稱為好的膽固醇。
      - b) HDL的製造：
        
        i. 首先由肝臟釋出ApoA形成pre-β-HDL(前驅物)。
        
        ii. 肝臟和小腸細胞的游離膽固醇經ABCA1 transporter從細胞質送到細胞膜。
        
        iii. 過多的游離膽固醇和pre-β-HDL結合形成pre-HDL(非酯化)
        
        iv. 再由LCAT (lecithin-cholesterol acyltransferase)將pre-HDL內的膽固醇酯化而形成較大的HDL。
      - c) HDL形成後有三種途徑：
        
        i. 由SR-BI (Scavenger Receptor Class B Type II)直接將酯化膽固醇送到肝臟 (像空中加油一樣的道理，由一根管子把膽固醇送進肝臟)。
        :red_flag:注意：與前述脂蛋白的內吞作用——receptor-mediated endocytosis不同。
        
        ii. 也可用SR-BI將膽固醇酯送到steroidogenic cell製造steroid hormones。
        
        iii. 藉由CETP (cholesteryl ester-transfer protein)將HDL內的膽固醇酯送到其他脂蛋白：VLDL、IDL、LDL、chylomicron remnants，最後肝臟再以內吞作用將脂蛋白吸入肝細胞內。而HDL因為其內含的膽固醇酯下降，可以回收再利用，重新去蒐集膽固醇。
        :red_flag:
        HDL、LDL以Cholesteryl esters為主
        VLDL、chylomicron以Triglycerides為主。
        :red_flag:
        脂質代謝不平衡的結果，是造成後續心血管疾病的重要原因。若脂質無法順利被帶回肝臟，就會殘留在血液裡。
  - - - a) LDL進入血管內膜會被氧化成氧化態的ox LDL，被免疫細胞誤認成外來物質。
        
        單核球會從血液中進到內膜變成巨噬細胞將ox LDL吞噬。結果造成巨噬細胞中有大量膽固醇累積、死亡並形成泡沫細胞(foam cell)
      - b) 泡沫細胞堆積在內膜甚至血管上皮上，使管腔變窄。
        
        長久堆積的地方，甚至會纖維化、結痂，使血管失去彈性，容易破裂。
      - c) 服用抗氧化劑
        
        可以阻止LDL被氧化成ox LDL，預防動脈粥狀硬化的產生。
    - - 簡述
        
        原發性的成因和基因有關，為家族性遺傳，體內會自己合成脂蛋白，就算是吃素也是會超標。
      - 分類法
        
        五種type
        
        Type I
        
        家族性高乳糜微粒血症
        Familial Hyperchylomicronemia
        
        患者缺乏Lipoprotein lipase (LPL)，因此乳糜微粒內的TG無法被分解，大量乳糜微粒殘留在血液中。
        
        Type II
        
        Type IIA
        
        家族性高膽固醇血症
        Familial Hypercholesterolemia
        
        患者無法合成LDL receptor，使LDL無法回到肝臟，造成血液中LDL過多。
        
        Type IIB
        
        家族性混合型高脂蛋白血症
        Familial Combined (Mixed) Hyperlipoproteinemia
        
        肝臟大量製造VLDL，造成血液中存有大量VLDL和LDL。
        
        Type III
        
        家族性β血脂蛋白異常
        Familial Dysbetalipoproteinemia
        
        患者的ApoE突變，使IDL量特別多
        
        Type IV
        
        家族性高三酸甘油脂症
        Familial Hypertriglyceridemia
        
        患者VLDL產量高，但回收率不高，血液中含有大量VLDL
        
        Type V
        
        家族性混合型高三酸甘油脂症
        Familial Mixed Hypertriglyceridemia
        
        VLDL和乳糜微粒的產量增加，但回收效果差，因此使血液中VLDL和乳糜微粒量較多
        
        2種分類法
        
        a) 高三酸甘油脂
        
        簡述
        
        原發性高三酸甘油脂血症(Primary Hypertriglyceridemia)，可觀察到乳糜微粒和VLDL的增加(這兩者的成分都是TG佔大部分)。
        
        分類
        
        i. Familial Hyperchylomicronemia（高血乳糜微粒症）：可經由飲食控制
        
        ii. Familial Hypertriglyceridemia（家族性高三酸甘油脂症）
        
        iii. Familial Dysbetalipoproteinemia（家族性β血脂蛋白異常）
        
        b) 高膽固醇
        
        簡述
        
        為原發性高膽固醇血症，可觀察到LDL的增加。
        
        分類
        
        i. Familial Hypercholesterolemia
        （家族性高膽固醇血症）：
        
        體染色體顯性遺傳，分為異型合子(Heterozygous)和同型合子(Homozygous)。主要是LDL Receptor出問題。
        
        ii. Familial Ligand-Defective ApoB
        （家族性ApoB缺陷）：
        
        LDL需要有ApoB 結合才能進入肝臟，所以ApoB缺陷導致LDL返回肝臟出現問題。
        
        iii. Lp (a) Hyperlipoproteinemia：
        
        Lp (a) Lipoprotein增加並存在於動脈硬化斑塊，此疾病與動脈硬化有關。
        
        Familial Combined(Mixed) Hyperlipoproteinemia 同時具有以上兩類
    - - 簡述
        
        續發性的成因由飲食、生活習慣，或疾病導致。同樣分成兩類：
      - 分類
        
        a) 高三酸甘油脂
        
        可觀察到乳糜微粒和VLDL的增加。
        
        病因：
        糖尿病、酗酒、雌激素(Estrogen)失調、嚴重腎病(Severe nephrosis)、尿毒症(Uremia)、皮質類固醇過多(Corticosteroid excess)、甲狀腺功能低下(Hypothyroidism)。
        
        b) 高膽固醇
        
        可觀察到LDL的增加
        
        病因：
        甲狀腺功能低下(Hypothyroidism)、早期腎病(Early nephrosis)、膽汁淤積(Cholestasis) 、皮質類固醇過多(Corticosteroid excess)。
- - - - 限制每天總脂肪的攝取。
    - - 降低膽固醇、飽和脂肪(Saturated Fats)、反式脂肪(Trans- Fats)的攝取。
    - - A. VLDL level受到總脂肪、澱粉、蔗糖、果糖、肝不好又酗酒影響。
      - B. VLDL的合成和分泌會受到額外的卡路里影響而增加。因此限制卡路里攝取量可降低VLDL的合成及分泌，對肥胖者很有效。
    - - A. 限制每天總脂肪攝取。
      - B. 多吃魚油：
        魚油含有Omega-3 Fatty Acid，可以有效降低血中的TG。
      - C. 植物固醇(Phytosterol)：
        也可降TG。
      - D. 避免飲酒。
      - E. 服用抗氧化劑(Antioxidant)：
        防止LDL被氧化成ox LDL，間接預防動脈硬化。但是還沒有臨床實驗證明有效。
        :red_flag:抗氧化劑包括：Vitamin C、Vitamin E、兒茶素(β-catechin)、胡蘿蔔(Carotenoids)。
    - - 其代謝物中的Monacolin K可降膽固醇，但是含有具腎毒性的橘青黴素(Citrinin = 紅麴毒素)
- - - - 抑制膽固醇合成。
    - - 阻止肝臟形成VLDL。
    - - 加速LPL作用，將TG帶進組織中，避免VLDL在血液中過多。
    - - 體內膽固醇過多時，可以使用Resins抑制膽固醇回收。
  - - - A. 特點：
        
        a) 降血脂藥物中使用最多。
        
        b) 會和膽固醇合成HMG-CoA的類似物，與HMG-CoA競爭HMG-CoA Reductase。
      - B. 結構：
        (可跳過?)
        
        a) Lovastatin和Simvastatin有一完整的inactive lactone ring，是無活性的前驅藥物，經由腸胃道作用開環以後才有活性。→ Prodrug
        
        b) Pravastatin有一打開的lactone ring。
        
        c) Atorvastatin(立普妥Lipitor)、Cerivastain、Fluvastatin為含有氟的活性藥物，吸收效果更好。
        
        ※ 紅麴(Monascus)發酵物中含的Monacolin K就是Lovastatin，但紅麴還有另一種發酵物Citrinin有腎毒性，因此要經過特殊處理。
      - C. 作用機制：
        
        a) 降低膽固醇主要的作用就是抑制HMG-CoA reductase，減少膽固醇合成。
        
        b) HMG-CoA被HMG-CoA Reductase作用後會生成Mevalonate，再形成cholesterol。-statin字尾藥物的lactone ring結構與HMG-CoA intermediate結構非常類似，因此使用此藥物會抑制HMG-CoA Reductase的作用。
        
        c) 當肝細胞的cholesterol減少，會促使肝細胞產生更多的LDL receptor（回憶脂蛋白內容：膽固醇在LDL上多）。
        
        d) LDL receptor增多會促使血中的LDL回收量增加，補充膽固醇合成的不足。LDL被回收，VLDL無法形成便能達到降血脂的效果。
        
        :red_flag:此類藥物可以作用在膽固醇、LDL 和VLDL。
        :red_flag: 除此之外目前還發現能作用於Aβ protein in neuron，可能對於治療阿茲海默症有某種程度的功效
      - E. 藥物動力學：
        
        a) 吸收最良好：
        Fluvastain
        
        b) 半衰期最長：
        Atrovastatin(立普妥Lipitor，14 hr，健保給付第2名)
        Rosuvastatin(冠脂妥Crestor，19 hr，健保給付第15名)。
        
        c) 皆是經由肝臟代謝，有高首渡效應(high first-pass)。
      - E. 臨床應用：
        
        a) 用於降低膽固醇、LDL。
        
        b) 臨床上可以單獨使用或和其他降血脂藥物ex. bile acid-binding resins或niacin合併使用。
        
        c) 藥物作用時間短，要在晚上服用(因為膽固醇代謝主要是在晚上進行)。後研發出Atorvastatin和Rosuvastatin，半衰期長，所以不在此限。
      - F. 毒性：
        
        a) 肝毒性
        
        因此每次回診時都會檢查GOT丶GPT等肝功能指數，當指數高於正常人3倍時就需暫時停藥。
        
        b) 肌肉毒性
        
        當anion transporter (OATP1B1)有缺陷時，容易造成creatine kinase活性增加而產生肌肉酸痛，可能演變成橫紋肌溶解症(rhabdomyolysis)，進而造成腎臟衰竭。跟遺傳有關
        
        c) 代謝相關毒性：
        
        i. Lovastatin丶Simvastatin丶Atorvastatin藉由cytochome P450 3A4 (CYP3A4) 代謝。葡萄柚及葡萄柚汁會抑制cytochome P450 3A4，進而減少藥物代謝，導致血中Lovastatin丶Simvastatin丶Atorvastatin濃度上升。
        
        ii. Fluvastatin藉由cytochome P450 2C9 (CYP2C9)代謝。
        
        iii. Cerivastatin同時可由3A4丶2C9代謝。
        
        iv. 除了Pravastatin，所有statin藥物都經由肝臟P450酵素代謝。Pravastatin在肝臟的代謝途徑主要為硫酸化作用(sulfation)，與其他CYP3A4抑制藥物併服並不影響其血中濃度，較不會發生橫紋肌溶解。
        
        ※ 其他可促進或抑制cytochrome P450代謝的藥物：
        
        • 抑制CYP3A4：
        macrolide antibiotics, cyclosporine, ketoconazole, verapamil, ritonavir, delavirdine, tacrolimus
        
        • 促進CYP3A4：
        phenytoin, griseofulvin, barbiturates, rifampin, thiazoldinedione
        
        • 抑制CYP2C9：
        ketoconazole, metronidazole, sulfinpyrazone, amiodarone, cimetidine
        
        :warning:d) 致畸作用 (teratogenesis)
        
        孕婦服用會有畸胎的情況，懷孕婦女禁用
        
        e) 有嚴重疾病、外傷、剛動過大手術需暫停服藥。
        
        f) 由於這類藥物要長期服用來控制血脂，這期間可能會有其他疾病產生而服用其他藥物，要避免藥物的交互作用(臨床上可考慮使用代謝途徑不同的Pravastatin)。
        
        g) 食用紅麴時雖然可以降低膽固醇，但應小心是否去除麴黴素，避免產生腎臟毒性。
      - G. 臨床使用的藥物比較：
        
        a) 老師：Atorvastatin和Rosuvastatin降低膽固醇的效果較明顯，且半衰期較長使用上較方便。
    - - A. 藥物：
        Gemfibrozil、Fenofibrate
        
        a) Gemfibrozil：
        半衰期1.5小時（短效）。
        
        b) Fenofibrate：
        半衰期20小時（長效）。酯類，由小腸水解並吸收。
        60%以glucuronide的形式經尿液排出
        20%經糞便排出。
      - B. 作用機制：
        
        a) 主要的作用機制為降triglyceride (TG)。
        
        b) 藥物是PPAR-α的ligand，藉由調控基因加速脂肪代謝。
        (PPAR-α：peroxisome proliferator-activated receptor-alpha)
        
        c) PPAR-α平時成對存在於細胞質中，一旦和脂肪酸或是降血脂藥物結合就會進到細胞核內，先和RXR結合，再與基因上的promotor結合，一起調控基因的轉錄。（這邊的基因指跟血脂調控有關的基因。）
        
        d) PPAR-α活化後產生的基因調控：
        
        i. 使脂肪酸氧化，減少TG和VLDL。
        
        ii. 增加lipoprotein lipase數量，分解VLDL，使TG下降。
        
        iii. 減少apoC-III
        (脂肪分解抑制劑 lipolysis inhibitor，會抑制LPL數量)。
        
        iv. 增加apoA-I, II 的合成
        （HDL量愈多時，apoA-I會將血液中過多的膽固醇帶回到肝臟）。
        
        e) 注意！！對於combined hyperlipidemia的病人（TG高、cholesterol也高）而言：
        因為PPAR-α的作用會增加LPL分解VLDL與chylomicron中的TG，將其送到周邊氧化，或是拿去合成膽固醇，並減少TG合成。造成TG下降同時增加LDL。所以需要避免使用於高膽固醇的病人。
      - C. 臨床應用：
        
        a) 不能治療
        
        Type I 家族性高乳糜微粒血症(Familial Hyperchylomicronemia
        此類患者由於基因上缺乏，本就無法製造LPL。
        
        b) 適合用於治療
        
        Type III β血脂蛋白異常(dysbetalipoproteinemia)
        
        Type IV 高三酸甘油脂血症(hypertriglyceridemias)
        
        Type V 家族性混合型高三酸甘油脂症(Familial Mixed Hypertriglyceridemia)。
      - D. 毒性：
        
        a) 皮膚出疹、腸胃副作用、肌肉病變、心律不整、低血鉀（會使血中AST、ALT上升）。
        
        b) 膽管炎患者會有膽結石(cholesterol gallstones)的發生。
        
        c) 白血球總數下降或血球容積比(hematocrit)下降。
        
        d) 強化Coumarin和Indanedione的效果(抗凝血藥物)，需小心效果太好。
        
        e) 具有肝毒性。
        
        f) 若fibrates和reductase inhibitors併用，會造成骨骼肌病變(myopathy)。
    - - A. 特點：
        
        a) Niacin即vitamin B3。
        
        b) 在體內會被轉化成菸鹼醯胺(niacinamide)，之後與磷酸、核糖和嘌呤結合形成niacinamide adenine dinucleotide (NAD)。
      - B. 作用機制：
        
        a) Niacin在脂肪組織中抑制脂肪酸產生，脂肪酸產生量少，進入肝細胞的脂肪酸也少，合成的TG就少。沒有TG供應，VLDL產量下降。
        
        b) Niacin也會抑制肝臟釋放VLDL到血中，使血中LDL減少，HDL相對上升。
        
        c) 活化LPL，分解VLDL的TG，使TG量下降。
        
        d) 使fibrinogen的量下降，tissue plasminogen activator (TPA)量上升，促進血栓分解，使凝血功能下降。
        
        e) 對於膽酸(bile acid)的製造沒有影響。
      - C. 臨床應用：
        
        :warning:a) 綜合上述a, b兩點，Niacin為降血脂藥物中唯一廣效的藥物，可同時降LDL、TG，使HDL上升。
        
        b) 適合用於
        
        Type IIB 家族性混合型高脂蛋白血症
        (Familial Combined (Mixed) Hyperlipoproteinemia)、
        
        Type IV 家族性高三酸甘油脂症
        (Familial Hypertriglyceridemia)
      - D. 毒性：
        
        a) 因產生prostaglandin使血管擴張、皮膚潮紅(cutaneous flushing)，可用aspirin等NSAID藥物改善，放著不管也會慢慢產生耐受性。
        
        b) 產生皮膚癢(pruritus)、紅疹、皮膚乾燥、黑色棘皮症(acanthosis nigricans)。
        ※ 黑色棘皮症為一種代謝症候群，會使皮膚變黑(棕)與增厚，特別是有皺摺的部位(脖子兩側與後面、腋下、胸部底下、鼠蹊)，有點像疣。通常發生於肥胖者。
        
        c) 腸胃不適、胃酸過多、噁心。(服用不含鋁的鎂鹽制酸劑可改善)。
        
        d) 使尿酸增加而引起痛風，可用allopurinol治療。
        
        e) 醣類耐受性(carbohydrate tolerance)上升、胰島素抗性上升，造成高血糖。
        
        f) 具肝毒性。
        
        g) 血壓過低。
        
        :warning:h) 有黑色棘皮症、胃病、肝病的人應避免服用。
    - - A. 化學特性與藥物動力學：
        
        A. 化學特性與藥物動力學：
        
        a) 為大型聚合陰離子交換樹脂
        (large polymeric anion-exchange resin)。
        
        b) 不溶於水也不會在腸道吸收。
        
        c) 可以和小腸內的膽酸及類固醇結合，促進膽酸排除。
        
        :warning:d) 主要藥物為：Colestipol、Cholestyramine
      - B. 作用機制：
        
        a) 主要功用是降膽固醇。
        
        b) 正常情況，膽固醇變成膽酸排到腸道後，可再吸收回肝細胞重複利用。使用Resin後，Resin會和膽酸結合並排出，使膽酸不會再被吸收。
        
        c) 由於膽固醇減少，LDL receptor被活化，將血中的LDL抓回肝細胞補充膽固醇，使血液中LDL 下降。
      - C. 臨床應用：
        
        a) 治療&無法治療
        
        可治療heterozygous familial hypercholesterolemia
        
        無法治療 homozygous familial hypercholesterolemia
        因為有LDL receptor dysfunction。
        
        對於combined hyperlipodemia病人
        
        雖然膽固醇降低，但VLDL會變多，所以要併用niacin。不可以單獨用於TG高的病人
        
        c) 治療搔癢症(pruritus)（因膽酸累積而造成的癢感）
        
        d) 緩解毛地黃(digitalis)中毒（會在腸道裡結合被帶走）
      - D. 毒性：
        
        a) 造成便秘和腹脹(bloating sensation)，可以服用車前子等膳食纖維改善。
        
        b) 脂肪痢(steatorrhea)的機率增加：有腸道疾病、膽汁淤積(cholestasis)的患者容易發生。
        
        c) resin會和Vit K、葉酸(folic acid)等結合而降低它們的吸收，故建議於 resin使用前一小時或後兩小時再使用其他藥物。
        
        d) 腸道憩室炎(diverticulitic)患者禁用。
    - - A. 作用機制：
        
        a) 抑制腸壁細胞上負責將cholesterol和phytosterol從腸腔吸收的運輸蛋白NPC1L1 transport protein(Niemann-Pick C1-like 1 protein)，減少腸道對膽固醇的吸收，來減少血液中的膽固醇。此類藥物抑制膽固醇在腸道的吸收，LDL自然也下降。對吃素(膽固醇攝取較少)的人依然有效。
      - b) 主要藥物為：
        
        Ezetimibe
      - B. 臨床應用：
        
        a) 治療高膽固醇血症(hypercholesterolemia)。
        
        b) 和HMG-CoA Reductase inhibitors合併使用加強效果，但副作用也會更強。
      - C. 毒性：會對肝功能造成影響，有肝病者不適用。特別是併用reductase inhibitor會造成肝受損。
- - - - a) 無法使用niacin的家族性合併型高血脂症(Familial Combined Hyperlipidemia)之患者。
      - b) 有罹患膽結石(cholelithiasis)風險。
    - - a) 治療家族性高膽固醇血症(Familial Hypercholesterolemia)。
      - b) 作用：抑制合成+促進排泄。
    - - a) 治療家族性合併型高血脂症(Familial Combined hyperlipidemia)，因病患服用resin造成VLDL會變多，所以會併用niacin。
      - b) 治療異型家族性高膽固醇血症(Heterozygous familial hypercholesterolemia)。
    - - a) 治療家族性高膽固醇血症(Familial hypercholesterolemia)。
      - b) 治療家族性合併型高血脂症(Familial Combined hyperlipidemia)。