Please enable JavaScript.
Coggle requires JavaScript to display documents.
Бионеорганические элементы (Биологическая роль железа Оно образует…
Бионеорганические элементы
♻️ Основные элементы организма: O,C,H,N,P,S. Чистая доля неорганических соединений низка. Среди оставшихся металлов есть металлы жизни, их тоже немного и ферментов тоже. Тогда понятно почему небольшие колебания в концентрации металлов могут нарушать равновесие.
♻️ В целом содержание элемента в окружающей среде коррелирует с их содержанием в теле. Но есть выпадения. Избыточны сера и молибден. С другой стороны мало железа и марганца ещё меньше.
Биогенные элементы - элементы, необходимые для построения жизнедеятельности различных клеток организма.
Они делятся на макро (>10^-3) и микроэлементы (<10^-3).
Первые идут на построение тканей , осмотическое давление и кислотно-основные равновесия, металло-лигандный гомеостаз. Микроэлементы идут на ферменты, гормоны, витамины, комплексообразователи и активаторы обмена веществ.
В организме больше 60 элементов. Как недостаток, так и дефицит нарушают биохимию.
Некоторые важные функции неорганических макроэлементов:
Биологическая роль железа
Оно образует огромное число ферментационных систем
Оксигеназы также катализируют реакции внедрения кислорода. Это уже не про клеточное дыхание. При связывании не меняется координационное число: внедрение или обмен.
В механизме действия цитохроме Р-450 видно влияние лигандного окружения: здесь в отличае от гемоглобина в присутствии серы цистерна сначала не происходит окисления железа, а образуется супроксидный ион.
Ферредоксиды, FeS-протеины и кубановые кластеры. Известно более 120 ферментов. Сера приходит из цистерна и сульфида. Эти ферменты осуществляют перенос электронов в организме (помним про устойчивость кластерных систем при окислении).
Кубановые кластеры катализируют некоторые стадии цикла Креббса.
Ферредоксины имеют аналогию с кристаллической структурой сульфида железа. Так что все не случайно.
Железо играет важную роль в переносчиках кислорода
Также металлы содержатся в оксидазах:
Приокислении железа до 3 вода в канале фермента активируется и протон втягивается в этот канал и может путешествовать по нему из клетки наружу. Таких каналов несколько. Когда в канал входит еще один протон, первый выталкивается наружу.
Гемовое железо
Основой для этих систем служат порфириновые скаффолды. Гемоглобин (4 гема В+4глобина), миглобин (гем В+глобин) Fe2+. Обычно, получившаяся структура имеет плоское строение. Аналогичная система с магнием есть к примеру в хлорофилле . Гем есть ещё к примеру в цитохроме С и цитохром с-оксидазе (гем А)
В гемоглобине это ещё изощренней. Там участвует хвост гистидина из белка и образуется синглетный кислород!
Заметим, что при координации кислорода с гемоглобином кислотные свойства белка меняются весьма сильно. Константа диссоциации возрастает больше чем на порядок.
Анион гемоглобина отвечает за вывод углекислого газа, который координируется с белковой частью. Это. Процесс изучен Сеченовым М.И. Образуется карбамид, аналог образования пептидный связи.
В беспозвоночных роль гемоглобина выполняет гемеритрин. Тут тоже осуществляет важная идея связывания железа с азотом, что благоприятно для связывания ещё и кислорода.
💀 Отравление СО происходит из-за нарушения равновесий в гемоглобиновой системы. Кислород не выдерживает конкуренции. Литальная доля комплекса ~60% HHbCO (эффект накапливания; 2мг/л при 60-минутной экспозиции; 5мг/л при 2-минутной экспозиции). Единственный метод борьбы: задавить концентрацию СО чистым кислородом.
💀 Другой ядовитый эффект это влияние окислителей. Они могут окислить железо до метгемоглобина, Появляется крепко связанный гидроксил. Тем более нитраты и нитриты восстанавливаясь дают NO, который тоже связывается с железом в гемоглобине.
Другое место сосредоточения железа (и меди) это различные
оксидазы
. Их роль - передача электронов. 💀 На цитохром-оксидазы губительно влияет цианид.
С цианидом можно бороться метгемоглобином (без последствий можно окислить 30% гемоглобина), который успешно связывает цианид. Или тиосульфатом.
Для меди также видно, что в зависимости от СТОК меди меняется и лигандного окружение.
Супероксиддисмутазы, которые катализируют разложение супероксидов. А цинк там отвечает за конформацию активного центра. Медь идет как аналог железа, "там где его нет"
Есть и мультимедийные оксидазы. Иногда они связаны прямым взаимодействием, иногда нет.
Комплексообразование в организме
Формы существования ионов металлов в организме можно разделить на три части:
акватированного свободные ионы (щелочные металлы, много магния, чуть поменьше кальция 60 и 45%, что важно для образования твёрдой костной ткани)
комплексы с белками и фосфолипидами
(немного магния и кальция 40 и 55% и переходные металлы)
Водонерстворимые соединения, костная ткань (сосредоточено 99% кальция в организме и половина магния)
💧Для описания комплексообразования в организме важна концепция ЖМКО Пирсона, которая делит кислоты и основания Льюиса на жесткие и магкие. Это было сделано на основе анализа экспериментальных данных, констант устойчивости.
Подобное тяготеет к подобному
. Роль играет и размер/заряд, но в основном речь идёт о сопоставимости HOMO, LUMO орбиталей.
💧Собственно мягкость и жесткость определяют распределение металлов в организме. Можно построить ряд по увеличению мягкости комплексообразования, который идёт от "металлов жизни" к токсинам. Аналогично можно построить ряд для лигандов.
Метал-лигандный гомеостаз:
Биометалл+биолиганд<-->MbLb
💀 Могут появляться лиганды- токсиканты. Так называемая лигандного патология: нарушение ферментационного цикла и появляются побочные продукты, которые вступают в комплексообразование. Это лечить сложно.
💀 Появление металлов-токсикантов вызывает вытеснение металлов жизни из комплексов и нарушение гомеостаза. Противоядие: хелатотерапия (введение хелатирующего препарата, который селективно связывает ядовитый металл; ЭДТА, унитиол, сукцимер, тиосульфат - серосодержащие препараты, что не спроста)
💀 Его довольно легко нарушить и существуют множественные причины. Простейшая: избыток или недостаток металла. Поддержание концентрации фермента необходима, иначе реакция скатывается в нулевой порядок. Избыток металла приводит к комплексообразования не с тем, чем надо.
💀Отравление ртутью: Hg2+ + 2RSH-->[R-S-Hg-S-R] + 2H+
💀Отравление меди: CN- + [CuLn]2+-->[CuLnCN]+ + L стабилизируется некоторая СТОК металла и он перестаёт работать как red/Ox катализатор
В организме также встречаются комплексы типа гость-хозяин. Пример: ионофоры - вещества, осуществляющие перенос ионов металлов через биологические мембраны (валиномицин, который переносит ионы калия; для натрия работает спиралевидный полипептид грамицидин А, работающий по эстафетному механизму)
Тиосульфат натрия это универсальный антидот!
💊Он связывает тяжелые металлы комплексообразованием или образует нерастворимые сульфиды.
💊Превращает цианидный ион в роданидный.
💊Он хорошо нейтрализует окислители.
💊При разложении образуется сера и диоксид серы, которые обладают хорошей противозачаточной активностью.
Вообще роль ферментов можно разделить на три типа процессов: катализ ОВР, электронный транспорт, транспорт молекул (тот же гемоглобин) и есть ферменты, катализирующие кислотно-основные взаимодействия.
Рассмотрим
биологическую роль марганца
Он также встречается в супероксиддисмутазах. Заметим, что у нас есть одна лабильная позиция для связывания субстрата.
Заметим, что железо может мимикрировать марганец и наоборот. В некоторых ферментах один может замещать другой при недостатке последнего. Опять же похожесть переходных металлов.
Фосфопротинфосфотаза. Ее роль состоит в отрыве фосфатного остатка. (хотя марганец не участвует в гидролизе АТФ). Марганец активирует гидроксил, который уже атакует субстрат.
Оксалат-декарбоксилаза. В отличие от прошлого фермента, тут марганец уже вступает в ОВР, окисляя кислород. Образуется формиат-радикал, который потом окисляет металлоцентр.
Еще очень важна роль марганца в фотосинтезе. Есть так называемый кислород-генерирующий центр. Там есть марганец и кальций. Марганец выступает, как участник ОВР. Формально окисление воды, координированной к кальцию. Отметим, что физико-химические характеристики и кинетику исследуют на биомиметиках, те на упрощенный структурах, который содержат активный центр и пренебрегают белковой периферией.
Биологическая роль тяжелых металлов
Их роль открыли во второй половине 20 века. Поговорим, про молибден и вольфрам-содержащие ферменты. Они похожи. Молибден выступает как участник ОВР. Заметим, что в 3d металлах при участии в ферментах мы говорим о низких СТОК. А вот у тяжелых элементов уже в основном большие СТОК. У молибдена в частности +4 и +6.
Часто это редуктазы, переносчики атома кислорода (оксо-трансфер). К примеру ДМСО-редуктаза, которая восстанавливает диметилсульфоксид до диметилтиола.
Есть еще нитрат-редуктаза. За счет открытой структуры молибден присоединяет нитрат, восстанавливает кислород. Кислород переносится от нитрата к воде.
Альдегидоксидоредуктазы
СО-дегидрогеназа. Работает как окислитель монооксида до диоксида. Содержит и молибден и медь, связанные сульфидным мостиком, которая активна к внедрению. В этом примере процесс затрагивает лигандное окружение.
Нитрогеназа - важнейший фермент, который восстанавливает азот. Там важную роль играет парный кластер железо-молибден, содержащий серу. Это даже экзотермический процесс, но он имеет колоссальную энергию активации. А вот катализатор понижает активационный барьер. Само взаимодействие происходит на центре из двух атомов железа и серы, электронное строение определяется и молибденом. И постепенно молекула азота, присоединившаяся к этому центру (одному из атомов железа) постепенно протонируется.
У
никеля
есть глобально две роли: ОВР и кислота льюиса те катализ кислотно-основных процессов.Никель встраивается в кубановую структуру железо-сера. Никель координирует СО. СО меняется при координации и окисляется. Это уже другой тип окисления в СО-дегидрогеназе. А еще есть никель-железо гидрогеназа. Она осуществляет внедрение молекулярного водорода.
Биологическую роль
цинка
изучили совсем недавно (несмотря на то, что его много, больше чем многих металлов), что связано с его особенной структурой. Его соединения не обладают магнитным моментом и не окрашены. Его трудно обнаружить! Во первых он играет роль в карбоангидразе. Его роль, как металлоцентра, не участвует в передаче электронов. Он скорее активатор. Он скорее катализирует кислотно-основные процессы и гидролиз.
Неорганическая фармакология
уже в 16 веке до н.э. описано 450 болезней и 700 лекарств и рецептов.
Условное начало фармакологии это работы Пауля Эрлиха, получил нобелевскую за исследования в области фармакологии и медицины. Он делал мышьяксодержащип препараты, к примеру сальварсан. Используется при лечении сифилиса. Аналоги: асфенамин и нео-сальвасаран. Эрлих также основоположних химеотерапии. Ключевой в этом методе является идея мишени для препарата.
По типам соединений можно выделить:
Простые вещества (иод, активированный уголь, озон в небольших концентрациях), комплексы металлов (цисплатин, ферроцерон, ауранофин) , соли металлов (сода, физраствор, карбонат лития, сульфат бария), элемент-органика, радиоизотопные метки (111-In-DTPA, 67-Ga-цитрат).
Ферроцерон
Тут рещалась проблема усваивания. Обычные соли желеща не успиваются. В форме ферроцерона железо начинает активно усваиваться.
Цисплатин
Это же соль Пейроне. Подробнее про него смотри в "неоргнические вещества в фармакологии". В 1965 Розенберг открыл, что цисплатин подавляет рост клеток и в 69 установлено противоопухолевое действие и только через 15 лет его стали использовать.
Отметим на последок, что другая важная облась это bio imaging. Там активно используются лантаноиды, тк они обладают свойством люминисценции. К примеру европий всегда светится красным вне зависимости от лигандного окружения.
Гем В
