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Vasodilators & the Treatment of Angina Pectoris 血管擴張劑與心絞痛治療藥理 vol3

- - - - 次要決定因素
        
        活動時能量需求、休息時的代謝狀況
      - 主要決定因素
        
        心臟在沒有壓力之下，也需耗費75%的可用氧氣量，當心跳、收縮力、動脈壓或心室容積增加時，均會使心肌的需氧量提高。
        
        心肌壁壓力、心室內壓力、心室腔徑(容積)、心肌厚度、心跳速率、心收縮力
      - 常用的指標為：心跳速率x收縮壓
    - - 藉由增加冠狀動脈血流量
        
        冠狀動脈血流量
        與灌流壓(即主動脈的舒張壓)及舒張期的時間有直接的相關性
      - 冠狀動脈血流量與冠狀動脈阻力成反比
        
        阻力取決於內因性因素，包含：
        代謝產物、自主神經活性、及各類藥物以及機械性壓縮。
    - - β阻斷劑
        
        主要作用在心臟
      - 鈣離子通道阻斷劑
        
        主要使動脈舒張
      - Nitrates
        
        主要導致靜脈舒張
      - 機轉
        
        a) 增加c-GMP
        
        c-GMP幫助肌球蛋白輕鏈的去磷酸基作用，以預防肌球蛋白(myosin)和肌動蛋白(actin)的交互作用。
        
        NO是可溶性鳥糞核苷化酵素的活化劑，主要作用是經由上述機轉。(重要的NO提供者包含nitroprusside和有機磷酸鹽 )
        
        Slidenafil亦可提高cGMP。
        
        b) 減少細胞內鈣離子
        
        鈣離子通道阻斷劑因為可以減少細胞內鈣離子，故可預期有血管擴張作用。
        
        鈣離子是肌球蛋白輕鏈活動酵素的重要調節物質。
        
        β阻斷劑、鈣離子阻斷劑在心肌細胞會降低鈣離子流入細胞內，因此減少心跳速率、收縮力、氧氣需求量。
        
        細胞內Ca2+會影響MLCK(肌球蛋白輕鏈活動酵素)的作用
        
        c) 穩定或預防血管平滑肌細胞膜的去極化
        
        藉由增加鉀離子通道的通透性，以維持其接近休息電位的穩定(即過極化使動作電位不易產生)。
        
        c-GMP可能增加鈣離子活化型鉀離子通道的通透性。
        
        鉀離子通道的啟開劑(如minoxidil sulfate)增加鉀離子通道的通透性，這些可能是依賴ATP型的鉀離子通道。
        
        d) 增加血管平滑肌細胞內c-AMP
        (β2作用劑)
        
        c-AMP為β2作用劑
        (注意不是β1，β1是使心跳加快)
        
        c-AMP增加可提升肌球蛋白輕鏈活動酵素去活化速率，這酵素在細胞內是負責引發肌動蛋白和肌凝蛋白的相互作用。
        
        fenoldopam
        屬較安全的β2作用劑同時也有D1 agonist的效用
  - - - 心臟抑制劑
        Cardiac depressants
        
        種類
        
        鈣離子阻斷劑(verapamil)
        
        β阻斷劑(propanolol)
      - 其他藥物
        
        代謝調節劑、速率抑制劑
      - 血管擴張劑
        Vasodilators
        
        種類
        
        硝酸鹽
        
        鈣離子阻斷劑(verapamil)
        
        作用時間
        
        短期(Nitroglycerin耐絞寧舌下錠)
        
        中期(Nitroglycerin口服劑)
        
        長期(Nitroglycerin貼片劑)
- - - - (接續下面的路徑)
    - - c) 產生的NO再形成cGMP使血管平滑肌舒張
        *轉換成NO的過程不在肌肉本身，而是在內皮
        
        作用在血管平滑肌：
        主要在主動脈和大靜脈的血管平滑肌，動脈需要較高劑量
        
        i. 周邊靜脈擴張：
        大靜脈舒張以降低心臟前負荷(preload)，使回流血量降低，心臟體積減少，心輸出量下降。
        
        ii. 主動脈舒張：
        降低心臟後負荷(afterload),心臟較容易打出血,心內容積因而降低
        
        iii. 綜合前兩項，藥物主要降低心臟的前後負荷以降低心對氧的需求，而緩解狹心症。
        
        其他
        
        心衰竭：
        若有心衰竭，心臟前負荷通常很高，此時血管擴張劑可降低前負荷，對心輸出量也有好作用
        
        若服用快速作用的血管擴張劑
        動脈擴張非常明顯，會引起反射性的血管收縮、心跳加快(交感神經放電，會導致心搏過速及增加心臟的收縮力)
        
        服用中長效血管擴張劑，造成水和鹽類的滯留而水腫。
        
        作用在其他器官的平滑肌：
        
        i. 支氣管、腸胃道、泌尿生殖道等器官的平滑肌舒張
        
        ii. 勃起組織(erectile tissue)：可吸入亞硝酸鹽類，如：amyl nitrites或isobutyl nitrites
        
        f) 作用在血小板
        
        促使cGMP增加而抑制血小板凝集
    - - 血管舒張
      - 內臟舒緩
      - 血小板凝集
  - - - 舌下微血管吸收(10~30min)
        
        若口服會被肝代謝掉而失去作用
        E.x. 硝基甘油、isosorbide dinitrate
    - - 口服(4~8hr)
        
        主要為具活性的代謝物(activemetabolites)，如nitroglycerin(有3個-NO2)代謝後產生含2個NO2的產物，及isosorbide dinitrates代謝後產生的5-mononitrate衍生物，皆具有藥效活性。
    - - 鼻腔吸入(3~5min)
        
        Amyl nitrite 以小型玻璃容器盛裝，開啟方式為折斷開口，廣泛
        運用於盛放注射製劑和必須隔絕空氣的高純度化學藥品。
    - - 經皮吸收 transdermal
        口腔黏膜吸收 buccal
        8~10小時
  - - - a) 急性副作用:
      - b) 反射性心跳過速(tachycardia)
      - c) 搏動性頭痛(throbbing headache)
      - d) 水腫
      - e) 因靜脈舒張造成姿態性低血壓(orthostatic hypotension)
      - f) 腦內壓上升
    - - 原因
        
        硝基甘油釋放NO的量越來越少
      - 改善
        
        可用acetylcysteine來改善其耐藥性
        由於nitroglycerin藥放出NO需要glutathione S-transferase這個酵素，而glutathione S-transferase的來源為Glutathione(由三個胺基酸glycine -glutamic acid –cysteine組成)，acetylcysteine可以提供cysteine。(acetylcysteine本來是化痰藥物)
      - 依賴性
        
        酸鹽工廠的工人每天接觸硝酸鹽會產生依賴性，星期一上班就頭痛，星期五下班後就不痛了，所以稱為周一症候群(Monday Disease)。
    - - 硝酸鹽和亞硝酸鹽的代謝物或其衍生物具有致癌性，當硝酸鹽或亞硝酸鹽和amine結合產生nitrosamine，此為致癌物質。
- - - - a) 藥物和細胞膜上的鈣離子通道結合，使鈣離子通道關閉，阻止鈣離子進入細胞，造成平滑肌或心肌鬆弛。
      - b) 鈣離子通道
        
        i. 不同類的CCB藥物和α1次單元的結合位置不同,因此可以同時開藥,但不一定能加強效果(但β-blockers通常為單一藥物治療)。
        
        ii. 這些藥物主要是阻斷L type鈣離子通道,L type存在於肌肉和少部分神經,所以只針對心臟和血管平滑肌。而其他type比較不受影響,其餘如神經(L、T、N、P type都有)、腺體則比較不受影響(參考34共筆)。
        
        iii. 這些藥物也會影響另一類的鈣離子通道:receptor-operated calcium channel。例如Ach或NE活化的鈣離子通道,會因為使用了這類藥物,而使Ach或NE造成的肌肉收縮減弱。
        
        iv. 有5個subunit，主要是阻斷α1次單元，使Ca2+無法進出。
    - - Nifedipine
        抑制心臟收縮力度+++++
        抑制心臟SA node+
        抑制心臟AV node+
      - Diltiazem
        抑制心臟收縮力度+++
        抑制心臟SA node++
        抑制心臟AV node+++++
      - Verapamil
        抑制心臟收縮力度++++
        抑制心臟SA node++++
        抑制心臟AV node+++++
        Verapamil對神經傳導頻率影響很大
    - - a) 血管平滑肌：
        
        i. 主要作用使小動脈舒張
        
        舒張程度小動脈>靜脈；也可以使周邊血管阻力變小、降低左心室壓力、冠狀血管舒張(可治variant angina)
        
        ii. 血管選擇性
        
        Dihydropyridine(血管>>心臟)
        Diltiazem & Verapamil(血管心臟都有)
        Nimodipine對腦部血管特別敏感
      - b) 心臟︰
        
        iii. Verapamil和Diltiazem會作用到房室結(AV node)，降低房室結傳導來降低心搏，這個原理也可以用來治療心律不整
        
        iv. Dihydropyridine類藥物對心血管平滑肌作用很強，但對心肌的作用非常弱。
        
        i.對心臟產生抑制作用,使心肌收縮力下降
        
        ii. 這類藥物會阻斷心臟鈉離子通道，且各類藥物阻斷能力不同
        
         強度順序：Verapamil（師說特別注意此藥對心臟作用強）>Diltiazem>Dihydropyridine
      - c) 骨骼肌
      - d) 腦部血管：
        
        ii. Nicardipine & Verapamil主要用在中風
        
        i. Nimodipine：
        只用在蜘蛛膜下腔的出血
      - e) 其他：
        
        i. Verapamil有抑制胰島素釋放的效果，也可以抑制癌細胞的P-glycoprotein,改善化療的抗藥性。
        
        ii. 非特定交感拮抗作用：Diltiazem>Verapamil
        
        iii. Nifedipine不會有對心臟的抑制作用，會導致反射性心跳過速(tachycardia)
  - - - 若鈣離子通道過度抑制，會引起心跳太變慢、房室結功能障礙及心衰竭
    - - Nifedipine使血壓下降，產生sympathetic response(反射性的加快心跳以彌補血壓)
    - - 若CCB drug和β-block drugs合用，則鈣離子通道的敏感性增加，抑制能力更強，所以劑量要降低。
  - - - 治療狹心症要降低心肌需氧量，此藥對心臟抑制，心收縮力↓，心跳↓，周邊血管阻力↓，使血液能夠打出來
    - - 防止冠狀動脈痙攣
    - - 用Verapamil影響SA node和AV node
    - - Verapamil & Flunarizine
    - - 周邊血循環不良。可用Nifedipine、Dilitiazem、Felodipine來改善末梢血液循環
    - - 需用長效並緩慢釋放的鈣離子通道阻斷劑，並且合併使用nitrates和β-blockers。
    - - 不適合用CCB drugs，因為有心臟抑制的作用。但可以用Amlodipine，比較安全
        CCB drugs有心臟抑制的副作用
    - - Nifedipine，對unstable angina(即心肌梗塞)患者會增加危險性。
  - - - 長效、口服利用率高、唯一治療心衰竭較安全、目前高血壓最主要用藥。
    - - 短效、只用在蜘蛛膜下腔出血、腦部血管特別敏感。
      - Nifedipine對unstable angina(即心肌梗塞)患者會增加危險性。
    - - 藥效較廣(血管和心臟都有作用)。
        Verapamil可治療心律不整。
- - - - A. 三大類治療藥物
        
        Nitrates
        
        calcium channel blockers
        
        β-blockers
      - B. 慢性穩定狹心症(Chronic stable angina)
        
        長效型的硝酸鹽(舌下吸收)
        
        CCB
        
        β-blockers
      - C. 血壓判別
        
        同時有高血壓的病人
        
        長效CCB或β-blockers單一藥物治療
        
        正常血壓病人
        
        長效型硝酸鹽治療
      - D. 合併用藥(效果比單獨使用更佳)
        
        不同類的calcium channel blockers
        
        nifedipine + verapamil
        
        β-blockers + calcium channel blockers
        
        propranolol+ nifedipine
        
        nitrates + calcium channel blockers 或β-adrenergic receptor antagonist
      - 單獨 & 合併用藥表格
  - - - Cilostazol
        
        為hosphodiesterase(PDE)type 3 inhibitor,抗血小板凝集和使血管舒張。
      - Ginkgo biloba
        銀杏葉
        
        為黃酮類,是混合物,主要治療頭昏、耳鳴、末稍血循環不良,可以清除自由基、改善血液循環。
      - Pentoxifylline
        
        Pentoxifylline
        
        類似咖啡因的結構,可降低血液黏稠度(viscosity of blood),改善末端血循環