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Autocoids 自泌素 Antihistamines (組織胺 Histamine (參與反應 (過敏反應： …

- - - - 白三烯素(Leukotriene)C4、D4、E4，合稱SRS-A，合併其他激素如前列腺素，緩激肽(Bradykinin)、Thromboxane A2等刺激巨細胞釋放組織胺，一起作用在支氣管造成其強烈收縮。
    - - 如冷刺激、細菌毒素、創傷(Trauma)、放射線、介面活性劑(洗手乳)、嗎啡。
    - - 例如車禍送入急診之傷患血壓極低，原因即組織胺釋放造成血管擴張，此時需注射增血壓劑如腎上腺素
  - - - 分布
        胃黏膜(胃酸分泌)
        心肌(收縮)
        腦(位在突觸後)
      - 機轉
        GS protein：adenylate cyclase使ATP環化變成cAMP。
      - 拮抗劑用途
        減少胃酸分泌 (消化性潰瘍)
    - - 分布
        突觸前 (抑制神經傳遞物質釋放)
      - 機轉
        Gi protein：抑制 adenylate cyclase 活性 ↓cAMP、Ca2+。
    - - 機轉
        Gq protein：PIP2 ---PLC ---> IP3+DAG，IP3使 Ca2+放出，肌肉收縮
      - 拮抗劑用途
        減緩過敏、感冒症狀
      - 分布
        平滑肌 (支氣管、腸道) 血管內皮(使血管舒張) 腦(位在突觸後)
    - - 分布
        嗜酸性球
        中性球 CD4
        T cell
      - 機轉
        Gi protein：抑制 adenylate cyclase 活性 ↓cAMP、Ca2+。
  - - - I. 胃：刺激胃酸分泌
    - - I. 心血管系統：
        造成血管擴張、血壓下降；進而有反射性心跳增加，心臟收縮增強(H2媒介)等現象。
      - II. 皮膚：
        三重反應(Triple response)—老師說試想指甲劃過皮膚，會有一道白色的痕跡，不久後就會變得粉粉凸凸的(組織胺放出、血管擴張)，此稱為三重反應，為組織胺特有之反應。
    - - I. 外分泌腺：例如早上起床受到冷空氣刺激造成鼻腔黏膜血管通透性上升，造成打噴嚏、流鼻水等症狀(與感冒症狀雷同)
      - II. 支氣管平滑肌：造成平滑肌收縮，容易導致氣喘；肺容量(Lung capacity)下降。
      - III. 腸道平滑肌：造成收縮，蠕動增加，導致痙攣、腹瀉。
      - IV. 感覺神經：造成癢、痛(例如吃海鮮過敏)。
- - - - 簡介
        
        第一代 & 第二代比較
        
        I. 第二代作用時間長，給藥次數相對減少
        
        II. 第二代不容易穿過BBB而抑制中樞(幾乎沒嗜睡副作用)
        
        第一代
        
        ※抗膽鹼作用(Anticholinergic activity)：由於副交感神經受第一代用藥抑制，因此會
        有口乾(因外分泌腺被抑制)
        尿液滯留(膀胱三角肌)。
        
        最大共同特徵為具有抗膽鹼作用，因此會有嗜睡、鎮靜等副作用。因此早期公車司機如服用此類用藥必須再搭配例如咖啡因等輔助因子來改善其副作用。也由於其鎮靜的效果，因此也可用來當作幫助睡眠用藥
        
        A. Diphenhydramine：局部麻醉作用
        
        B. Pyrilamine、Cholorpheniramine
        
        C. Cyclizine：解頭暈
        
        D. Promethazine：減少嘔吐；另外也會抑制α受體，導致姿態性低血壓。
        
        E. Cyproheptadine：antiserotonin(抗血清素)
        
        第二代
        
        特別留意Loratadine，因其常使用，且作用時間長。
      - 藥物動力學
        
        口服即有效，1-2小時達到血中最高濃度。
        
        第一代用藥作用持續4-6小時；第二代持續12-24小時。
        
        由肝臟進行代謝
      - 藥效學
        Pharmacodynamics
        
        鎮靜
        (sedation)
        
        Diphenhydramine
        
        此作用有時可幫助睡眠(Sleep aid)
        
        減少噁心嘔吐
        (Antinausea& antiemetic)
        
        防暈車、暈船、懷孕初期孕吐
        
        Doxylamine
        Dimenhydrinate
        
        減少帕金森氏症狀
        (Antiparkinsonism effect)
        
        Diphenhydramine
        
        抗膽鹼受體效果
        (Anticholinoceptor actions)
        
        1.似Atropine效果，作用在周邊的muscarinic受體，可能會導致口乾、尿滯留、視力模糊。
        2.主要抑制副交感神經
        
        Diphenhydramine、Dimenhydriate、Doxylamine、Antazoline、Pyrilamine、Tripelennamine
        
        抗腎上腺素受體
        Antiadrenoceptor action
        
        致血管擴張血壓下降，造成姿態性低血壓(orthostatic
        hypotension)
        
        Promethazine
        
        抗血清素作用
        (Antiserotonin action)
        
        Cyproheptadine
        
        阻斷血清素受體
        
        局部麻醉特性
        (Local anesthetic action)
        
        對Lidocaine過敏的病人，有些會改用右邊的藥物來達到局部麻醉的效果
        
        Diphenhydramine、Promethazine
      - 臨床應用 Clinical Uses
        
        1.降低過敏反應(Allergic reactions，不含氣喘)
        
        無法治療血管性水腫(angioedema)：
        血管性水腫常伴隨著蕁麻疹一起出現，初期組織胺雖會促進血管性水腫形成，但血管性水腫後續的維持卻和bradykinin有關。臨床會使用來治療的藥物是Cyproheptadine，此藥兼具抗組織胺及抗血清素之雙重作用，故可治療血管性水腫。
        
        H1 antagonists一代二代：
        皆可治療過敏性鼻炎(allergic rhinitis)、蕁麻疹(urticarial)。唯一例外可治氣喘的是前面提到的Cromolyn，此抗組織胺藥物可預防組織胺釋出。
        
        2.治療暈車暈船(motion sickness)、前庭障礙(vestibular disturbance)
        
        A. 抗膽鹼受體藥物(anticholinergic drug)：例如Scopolamine。
        
        B. H1-antagonist：
        diphenhydramine、promethazine、cyclizine、meclizine等藥，跟麻黃鹼(ephedrine)併用時效果更好。
        
        3.減少懷孕時期的噁心嘔吐(nausea &vomiting of pregnancy)：Doxylamine
      - 副作用
        
        1.鎮靜(sedation)
        
        CNS抑制。
        
        2.抗毒蕈鹼作用(Antimuscarinic action)：
        
        口乾(drying of salivary )、支氣管分泌減少(bronchial secretion)。
        
        3.其餘少見的副作用：
        
        小孩使用後反而會興奮甚至抽搐(excitation & convulsions)；對promethazine敏感的人會造成姿態性低血壓(postural hypotension)
        
        4.動物實驗發現可能會致畸胎(teratogenic effects)：
        不適合懷孕婦女使用
        
        Doxylamine、Cyclizine、Meclizine，故在懷孕初期應盡量避免使用
        
        受器的抑制整理
        
        A. H1受體：注意第二代的抗組織胺不會有鎮靜效果，也不影響認知跟精神表現，除此之外其他效果一代二代都有。
        
        食慾 (+)
        
        鎮靜 (+)
        
        認知及精神表現 (-)
        
        中樞神經傳導 (-)
        
        過敏性鼻炎、搔癢、鼻鳴、流鼻水 (-)
        
        B. 血清素受體：增加食慾。
        
        C. α腎上腺素受體：低血壓後導致暈眩，最終會反射性心跳加速。
        
        D. 膽鹼性受體：副交感本是要讓心跳變慢，其被抑制後回饋反而造成竇性心跳過速。
      - 其他藥的交互作用
        Drug Interactions
        
        1.第二代H1-antagonists(Terfenadine、astemizole) + 抗黴菌藥物如Ketoconazole、itraconazole 或巨環類抗生素(macrolide antibiotics)如erythromycin
        
        A.抗黴菌藥物與巨環類藥物會抑制肝臟CYP3A4活性，造成血中抗組織胺藥物濃度上升。
        
        B.若病人心臟原本就不好，抗組織胺藥物濃度增加會加強其心毒性，使心電圖QT間隔變長(代表心室傳導時間延長，心室收縮變慢)，延長太多會造成心室心律不整，嚴重時會死亡。
        
        2.並用葡萄柚汁(grapefruit juice)：葡萄柚的呋喃香豆素(furanocoumarins)成分會抑制CYP3A4活性，使H1-antagonists的血中濃度提高。
    - - 簡介
        
        H2 receptor antagonist的臨床主要功能是抑制胃酸分泌
        
        藥物排除：多半從腎臟排出
        
        cimetidine為最早上市的藥物，所以被記錄到的副作用也最多，但上市越久的藥仍有一定安全性
      - 藥物動力學Pharmacodynamics
        
        1.抑制胃酸分泌與胃蠕動(acid secretion& gastric motility)
        
        機轉
        
        組織胺、胃泌素(gastrin)、Ach(包含膽鹼性的藥物跟迷走神經刺激)和食物皆會刺激壁細胞(parietal cell)分泌胃酸，而H2 antagonist則會與胃中H2 receptor結合造成胃酸分泌減低、胃蛋白酶(pepsin)的濃度減少。
        
        2.與H2-receptor阻斷無關的作用
        
        A.用Cimetidine舉例
        
        a) 因為他的結構跟二氫睪固酮(dihydrotestosterone)很像，所以結合到雄性素受體(androgen receptor) 上後抑制其原本二氫睪固酮的作用
        
        b) 抑制雌激素(estradiol)的代謝
        
        c) 使血清中的泌乳素(prolactin)增加
        
        B. 長期、大劑量下的結果
        
        a) 女性：乳汁分泌過多(galactorrhea)
        
        b) 男性：男性女乳症(gynecomastia)、陽萎(impotence)
        
        c) 這些副作用都是可逆的，停藥後會恢復。
      - 臨床應用Clinical uses
        
        1.消化性十二指腸潰瘍(Peptic duodenal ulcer)
        
        治療方式
        
        B. 制酸劑(antacids)
        
        C. H2 antagonists：常用famotidine
        
        A. 毒蕈鹼阻斷劑(antimuscarinic drugs)：膽鹼性阻斷劑都有效
        
        D. 當上述藥劑單用或併用都無效時，可用質子幫浦抑制劑(proton pump inhibitor/PPI)。omeprazole是代表性藥物
        
        2.良性胃潰瘍(active benign gastric ulcer)
        
        3.預防由壓力造成的胃潰瘍(stress- induced ulceration)
        
        酸過度分泌(hypersecretion)：Zollinger-Ellison syndrome
        胃部因長腫瘤致胃泌素分泌過多(gastric-secreting tumor)，進而造成胃酸過度分泌
      - 毒性
        幾乎cimetidine最多
        
        1.常見副作用：腹瀉(diarrhea)、頭暈(dizziness)、夢遊(somnambulance)、頭痛(headache)、起疹子(rash)、便秘(constipation)、嘔吐(vomiting)、關節痛(arthralgia)等。
        
        2.中樞神經系統功能障礙(CNS dysfunction)：口齒不清(slurred speech)、譫妄(delirium)、混亂狀態(confusional states)。
        
        3.影響內分泌。
        
        4.陽萎(impotence)
        
        5.血液惡質化(blood dyscrasias)
        
        6.肝臟毒性(Liver toxicity)
- - - - 機轉
        
        主要阻斷H1 -R，同時也阻斷到膽鹼性/腎上腺素/血清素受器
      - 治療
        
        改善過敏反應(過敏性鼻炎、蕁麻疹等)、暈車暈船、預防懷孕婦女的噁心嘔吐
    - - 機轉
        
        與胃中H2 -R結合造成胃酸分泌減低、胃蛋白酶(pepsin)的濃度減少
      - 治療
        
        消化性潰瘍疾病(peptic ulcer disease)
  - - - 細胞與組織受損會刺激組織釋放與製造組織胺，抗原抗體反應、蛇毒、部分藥物(ex.箭毒與嗎啡)也會促進釋放組織內儲存的組織胺。
    - - H1 antihistamine
        
        a) 第一代--Diphenhydramine、Promethazine、Chlorpheniramine
        
        b) 第二代--Loratadine、Fexofenadine、Cetirizine
        
        c) 兩代共同點：都可治療過敏反應
        
        d) 兩代差異點：二代較無鎮靜、無抗膽鹼作用；二代的duration較長
      - H2 antihistamine
        
        Cimetidine、Ranitidine、Famotidine、Nizatidine
        最常被發現的是Cimetidine
      - 防止肥大細胞釋放組織胺與白三烯(Leukotriene)的抑制因子(預防氣喘用藥)：Cromolyn sodium、Nedocromil sodium，抑制組織胺也抑制白三烯
        ※補充：白三烯(Leukotriene) 是免疫系統發炎反應的一個重要釋放因子，會使呼吸道收縮、促進過敏反應、導致支氣管收縮。