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Diuretic Agents 利尿劑 Agents Used in Cytopenias 血球減少治療劑 Hematopoietic…

- - - - （二）腎小管的再吸收作用
        
        把小管液中的物質轉運於管外而進入血液循環
        
        各種物質的重吸收能力大致分三類
        
        第一類
        如葡萄糖、胺基酸
        
        第二類
        如水和電解質
        2/3的水和K、 Na、Cl等
        
        第三類則為對身體有害的終末代謝產物
        如肌酐、尿素
        不能被再吸收或僅有小部分再吸收
        
        不同的吸收能力
        在於腎小管壁，構成管壁的上皮細胞層對各種物質具有不同的通透性
        
        被動再吸收
        
        化學電位差、滲透壓差和溶質濃度差
        
        Cl、水和尿素
        
        主動再吸收
        
        濃度較低的小管液，通過腎小管細胞的轉運而進到濃度較高的細胞外液
        
        逆著濃度梯度(或化學電位梯度)
        要消耗腎小管細胞代謝過程中產生的能量
        
        兩種方式
        
        胞飲作用
        
        膜載體來轉運
      - （三）腎小管和集合管的分泌作用
        
        主要是排除物質
        維持血液衡定
        
        排除身體過多或不必要的物質
        
        氫離子、鈉離子、鉀離子、氨、肌酐及一些藥物。
        
        控制血液pH值的恆定
        
        排除H+及NH4+
        血液的pH值維持在一定的範圍內
        
        H+分泌時會伴隨Na + 、HCO3 - 的再吸收
      - （一）腎絲球的過濾作用
  - - - 增加鈉的再吸收
      - Adenosine receptor antagonists抑制利尿活動
    - - A. PGE2 減弱鈉的再吸收(in TAL of Henle’s loop)
      - B. ADH 在集尿小管(collecting tubes)調節水分運輸
      - C. NSAID 可以參與loop diuretic(利尿劑) activity
    - - A. The natriuretic peptides (ANP, BNP, and CNP,) natriuresis (排鈉)
      - B. nesiritide (BNP), carperitide ,
        and ularitide promote diuresis (影響利尿)
  - - - Acetazolamide
        
        Brinzolamide
        
        Dorzolamide
      - Acetazolamide
        
        簡介
        
        磺醯胺基是活性所需，烷基取代可完全阻斷碳酸酐酶的活性作用
        
        碳酸酐酶抑制劑的原型
        
        機制
        
        A. 生理複習
        
        碳酸酐酶抑制劑分布在腎元的許多部位
        包括管腔與基底膜、上皮細胞的細胞質及腎循環的紅血球細胞
        
        B.存在最多的地方
        
        為近曲小管的管腔細胞膜
        在此可催化H2CO3的脫水作用(重碳酸鹽在吸收的重要步驟)
        
        C. 阻斷重碳酸氫鈉的再吸收
        
        碳酸酐酶抑制劑可阻斷重碳酸氫鈉的再吸收，而引起重碳酸氫鈉排泄至尿中，並使體內重碳酸鹽的儲存降低
        
        藥物動力學
        
        A. 口服吸收良好
        
        B. 口服後30min內由於重碳酸鹽排泄至尿中，酸鹼值明顯增加，於2小時達最大作用，可持續12小時。
        
        C.此藥之排泄經由近端小管S2的分泌作用，因此對於腎功能不全病人需減少使用劑量
        
        藥效學
        
        A. 明顯抑制近端小管的重碳酸鹽(carbonic anhydrase)再吸收
        
        B. 最大安全劑量下
        acetazolamide可抑制表面近端小管85%對重碳酸鹽再吸收能力。有部分重碳酸鹽仍可由腎元的其他部位藉由與碳酸酐酶無關的機轉再吸收
        
        C. 最大量的acetazolamide
        抑制整個腎臟整體作用，對重碳酸鹽再吸收的45%
        
        D. 碳酸酐酶的抑制導致重碳酸鹽明顯流失而引起高氯血症的代謝性酸中毒。
        
        因為酸中毒與HCO3-耗盡導致腎小管其他部位加強NaCl的再吸收
        
        E. Acetazolamide的利尿效果在使用數天後會明顯的下降
        
        F. 也會被此抑制劑抑制，而影響其他部位的液體流量
        
        眼睛的睫狀體自血液將重碳酸鹽移除：
        分泌至水樣液(aqueous humor)
        
        腦室脈絡叢(choroid plexus)分泌含有重碳酸鹽的腦脊髓液
        
        臨床使用
        
        鹼性尿
        
        增加尿液排泄尿酸, 胱氨酸和其他弱酸也可通過給予碳酸氫鹽
        
        代謝中毒
        
        環管利尿劑或呼吸性酸中毒引起的重度心力衰竭中毒
        
        青光眼
        
        減少水樣液(aqueous humor)形成的速率，降低眼內壓，可治療青光眼
        
        急性高山病
        
        降低腦脊液和腦的pH值，增加通氣量，減少症狀
        
        毒性
        
        A. Hyperchloremic Metabolic Acidosis
        高氯血性代謝性酸中毒：
        
        因長期使用導致身體貯存的重碳酸鹽流失，而引起的酸中毒是可預期的。因為會使重碳酸鹽流失，限制了這些藥物的利尿療效只有2-3天
        
        B. Renal stones腎結石：
        
        使用期間引起磷尿症及高鈣尿症，可溶因子(eg.citrate)在腎臟的排除也可能因為長期使用而降低，鹼性PH下鈣鹽溶解度差，意味自鈣鹽形成stone的可能性增高
        
        C. Renal Potassium Washing腎臟鉀離子之消耗：
        
        因NaHCO3出現在集尿管，引起管腔內負電位增加並促進鉀的排泄而發生鉀離子流失。此作用可因同時投與KCl而抵銷
        
        D. 其他毒性：
        
        疲倦、皮膚感覺異常、容易堆積在腎功能不全的病人體內、中樞神經毒性、過敏(發燒、紅疹、骨髓抑制、間質性腎炎)
        
        注意事項caution
        
        A. 哺乳期Lactation
        
        B. 液體與電解質不平衡
        
        C. 腎臟或肝臟方面疾病
        
        D. 腎上腺皮質功能不全 Adrenocortical insufficiency
        
        E. 呼吸性酸中毒 acidosis
        
        F. COPD
    - - Frusemide/Furosemide
        Bumetanide
        Torasemide
        Ethacrynic acid
      - 藥物動力學
        
        A. 吸收快速，可藉由腎臟分泌及腎絲球過濾來排除
        
        B. 可強力結合上血漿蛋白(plasma protein)
        
        C. Efficacy高
        
        D. Administration：可藉由 PO、IM、IV
      - 藥效學
        
        B. Extra-renal mechanism：
        
        在微血管網因PGs造成的血管擴張
        
        A. Renal machanism：
        
        a) 抑制亨利粗上升支的管腔膜偶合的鈉鉀氯傳送系統，來減少NaCl的再吸收
        
        b) 增加PGE2、PGI2 synthesis
        
        c) 微量碳酸酐酶的抑制
      - Renal effect
        
        A. 增加鈉離子、氯離子、鉀離子、氫離子、鈣離子的分泌作用 (sulfonamides也會增加HCO3)
        
        B. 代謝性鹼中毒(metabolic alkalosis)
        
        C. The diluting and concentrating capacity of the kidney are decreased
        
        D. 利尿efficacy
        
        高，GFR低於30mL/min時仍會有
      - 治療性使用
        
        A. 急性肺水腫(acute pulmonary edema)：IV處理。
        
        B. Edema、腹水(ascites) (肝、腎或心臟疾病產生)
        
        C. 高血壓 (腎功能低下或心衰竭產生的)
        
        D. 高鈣血症 (Hypercalcemia)
        
        E. 當病人對於單獨使用loop類利尿劑變得難治療(refractory)時，加入thiazide可以有協同作用(synergistic effect)
      - 毒性
        
        A. 聽力毒性(Ototoxicity)：
        
        a) 可引起劑量相關的聽力喪失，通常可逆，較常發生於腎功能下降或併用具聽毒性的藥物 (from 課本補)
        
        b) 耳鳴(tinnitus)
        
        c) 眩暈(vertigo)：
        淋巴中的電解質改變
        
        B. 電解質失衡(electrolyte unbalance)
        
        B. 電解質失衡(electrolyte unbalance)
        
        a) 低血鉀症 (Hypokalemia)
        
        b) 低血壓 (Hypotension)
        
        c) 低血鎂症(Hypomagnesemia)
        
        d) 高血糖症 (hyperglycemia)
        
        e) 高尿酸血症 (hyperuricemia)：
        急性痛風 (acute gout attack)
        
        C. 高血脂 (Hyperlipidemia)：
        
        增加LDL 膽固醇和三酸甘油酯(triglycerides)，減少HDL膽固醇
        
        D. Skin rashes & GI disturbances
        
        E. 過敏反應 (allergic reactions)
        
        嗜酸性白血球增多(eosinophilia) Use ethacrynic acid instead
      - 臨床使用
        
        A. 高血壓
        
        B. 急性肺水腫
        
        C. 腎病症候群的水腫 (edema of nephrotic syndrome)
        
        D. 肝硬化造成的腹水和水腫 (edema and ascites of cirrhosis)
        
        E. 低血鈉症(hyponatremia)
        
        F. Acute Renal Failure (ARF) >> oliguric to nonoliguric ARF
        
        G. 有毒藥物使用過量的排泄 (excretion of toxic ingestion of bromide、fluoride & iodide )
      - Renal hemodynamics
        腎臟血液動力學：
        
        A. 增加總腎臟血流(RBF)、重新分配到midcortex的RBF促合成renal prostaglandins
        
        B. NSAIDs(Ibuprofen) 可透過抑制renal prostaglandins來降低loop利尿藥效，結果造成renal vasoconstriction 腎臟血管收縮
        
        C. 自緻密黃斑(macula densa)釋放的腎素(renin)刺激交感神經系統和前列腺素
    - - Hydrochlorothiazide
        Clopamide
        Benzthiazide
        Chlorthalidone
        Metolazone
        Xipamide
        Indapamide
      - 藥物動力學
        
        A. 口服吸收佳，故可廣泛分佈於體內
        
        B. 親脂性、可穿透胎盤(placenta)或BBB
        
        C. 主要藉由腎排除，而Indapamide則由膽道系統排出
        
        D. Duration：6-48 hours
      - 作用機轉
        
        A. 作用於遠端小管中抑制Na+-Cl+ transporter
        
        B. 促進Mg2+、Na+、K+、H+、Cl-、HCO3-排泄
        
        C. 減少Ca2+、NH4+、尿酸排泄，且可在近遠曲小管增強Ca2+再吸收
        
        D. 於近端小管中分泌有機酸藉以競爭尿酸分泌
        
        E. 其作用與前列腺素(prostaglandin)有關
        
        F. 抑制稀尿的形成
      - 腎作用
        
        A. 使尿液呈鹼性（抑制碳酸酐酶）。
        
        B. 可能產生代謝性鹼中毒。
        
        C. 利尿效果的功效：適中
        
        D. 降低周邊血管阻力 -> 心輸出量減少
      - 臨床用途
        （為第一線之利尿劑）
        
        A. 高血壓（降低血容量）
        
        B. 水腫：GFR < 30-40 mL/min
        
        C. 腎結石(Nephrolithiasis)
        （特發性高鈣尿症(idiopathic hypercalciuria)）
        
        D. 骨質疏鬆(Osteoporosis)
        
        E. 腎性尿崩症(Nephrogenic diabetes insipidus)
        
        F. 鈣腎結石(Calcium nephrolithiasis)
        （自發性高鈣尿症(idiopathic hypercalciuria)）。
        
        G. 梅尼爾氏症(Meniere’s disease)
        （防止內淋巴液累積）
      - 毒性
        
        A. 降低對葡萄糖的耐受性
        
        B. 高脂血症：增加LDL、三酸甘油脂
        
        C. 低鈉血症：因低血容量導致ADH升高、腎臟稀釋能力降低、口渴
        
        D. 過敏性皮疹、對磺胺類藥物產生過敏
        
        E. 虛弱、易疲勞、陽痿
      - 禁忌
        
        過度使用
    - - Aldosterone antagonist
        醛固酮拮抗劑
        
        Spironolactone
        Canrenone
        Eplerone
        
        簡介
        
        a) 醛固酮受體拮抗劑：
        
        與醛固酮受體結合，減少醛固酮在細胞中形成活性代謝產物
        
        b) 抑制Na+通道與Na+/K+ ATPase
        
        c) 通常與ACEI類併用治療高血壓
      - Direct acting
        
        Triamterene
        Amiloride
        
        簡介
        
        a) 直接阻斷Na+通道減少鈉離子流入及鉀離子流出
        
        b) 亦會降低H+從體內排出
        
        c) 為有機鹼，影響近端小管的有機物之分泌機制
        
        d) Triamterene可能導致藥物腎結石
      - 概述
        
        會使氯化鈉排泄輕微增加
        
        可能禁忌：若同時合併保鉀利尿劑或ACEI，可能產生腎衰竭及高血鉀症
        
        若病患同時有使用含鉀補充物，須謹慎小心
        
        作用機轉會被NSAID所抑制
      - 臨床用途
        
        A. 合併其他利尿劑以預防低鉀血症（特別是thiazide類）
        
        B. 對於礦物性類固醇過多之患者最為有效
        
        a) 原發性皮質醛酮分泌過多：
        Cronn’s syndrome
        
        b) 次發性皮質醛酮分泌過多：
        充血性心衰竭、肝硬化、腎病綜合症
        
        C. 肝硬化：需選擇Spironolactone
      - 毒性
        
        A. 產生高血鉀（故可併用thiazide類以減少）
        
        B. 高氯血性代謝性酸中毒
        
        C. 男性女乳症
        
        D. 急性腎衰竭
        
        E. 腎結石（因Triamterene水溶性差，可能於尿中沉澱而引起腎結石）
        
        F. 其他：陽痿、性慾降低、多毛症、聲音低沉、月經紊亂
        
        G. 胃潰瘍
      - 禁忌
        
        需停用口服K+補充劑、慢性腎衰竭病人亦須避免使用之，其他與之併用的藥物會增加高血鉀症也必須停用(如：β抑制劑或ACEI）
    - - 種類
        
        Canagliflozin
        
        Dapagliflozin
      - 作用
        
        A. PCT 再吸收100% glucose
        
        B. 90% glucose從SGLT2再吸收
        
        C. 抑制SGLT回收讓glucose同水被排除掉
        
        D. Angiotensin II has been shown to induce SGLT2 production via the AT1 receptor
        
        E. Gliflozin是共同字尾
      - 藥物動力學
        
        Canagliflozin不要超過100mg/d
      - 臨床使用
        
        A. 利尿
        
        B. 糖尿病Diabetes mellitus的三線用藥
      - 副作用
        
        A. SGLT2 inhibitors loss of 3.2 kg BW
        
        B. hypoglycemia 低血糖(3.5%)
        
        C. genital fungal infection in women女生的生殖道黴菌感傘 (8.8%)
    - - 滲透壓性利尿劑(Osmotic diuretics)
        
        A. 簡介
        
        a) Mannitol經口服給藥，會引起滲透壓性腹瀉
        
        b) 於近曲小管及亨利氏環下降支抑制水分再吸收，使尿量增加
        
        c) 由於尿液流速增加，降低液體與腎小管上皮細胞接觸時間，因此會減少Na+再吸收，然而此利鈉尿程度小於利水，故會導致高血鈉症
        
        B. 臨床用途
        
        a) 降低顱內壓(Intracranial)與眼壓(Intraocular)
        
        因減少全身水分多於全身陽離子的含量，故可降低細胞內水分
        
        b) 靜脈注射Mannitol 1~2 g/kg，腦內壓會在60~90分鐘內下降，故需監測腦內壓
        
        c) Mannitol可防止因血液透析所造成的不良反應
        
        C. 毒性
        
        a) 細胞外容積擴張：
        產生心衰竭、肺水腫
        
        b) 脫水與高血鈉症
        
        c) 高血糖症：
        甘油代謝導致
        
        種類
        
        Mannitol
        Glycerin
      - 抗利尿激素拮抗劑(ADH antagonists)
        
        種類
        
        Vaptans
        Conivaptan
        Tolvaptan
        
        A. Li+與Demeclocycline
        限用於少數特殊情況
        
        B. 藥效
        
        a) 於集尿管抑制ADH作用
        
        b) Li+與Demeclocycline均會減少對ADH反應過程中cAMP的形成，
        並干擾cAMP於集尿管細胞作用
        
        C. 臨床用途
        
        a) ADH分泌不當之症狀(Syndrome of Inappropriate ADH Secretion(SIADH))
        
        b) ADH上升之其它原因（當體內有效的血液容量減少時，ADH會上升）
        
        D. 毒性
        
        a) 腎性尿崩症
        
        b) 腎衰竭
        
        c) 其它：口乾、渴
        
        d) Demeclocycline避免用於肝疾病患者
      - 抗利尿激素作用劑(ADH Agonists)
        
        用於中樞性尿崩症
    - - 環利尿劑併用thiazide類
        
        A. 利尿
        
        B. 當粗上升支或遠曲小管其中之一被阻斷時，可增加鹽或水分的再吸收
        
        C. Thiazide於近曲小管可能會產生輕微的利鈉尿作用，但此作用會因粗上升支的再吸收而被遮蔽
        
        D. 因此併用環利尿劑+thiazide可減少於粗上升支、近遠曲小管部位之Na+再吸收
      - 保鉀利尿劑併用環利尿劑或thiazide類
        
        A. 由於使用環利尿劑或thiazide時會產生低血鉀症，故併用保鉀利尿劑可降低K+的排泄
        
        B. 避免使用於腎功能不全之患者，因為可能會產生致命性的高血鉀症
- - - - 鐵
      - 維他命B12
      - 葉酸(folic acid)
    - - 攜氧的紅血球不足（最為常見且易治療）
      - 血小板缺乏(Thrombocytopenia)
      - 白血球缺乏(Neutropenia)
  - - - 基礎藥理學
        
        a) 鐵缺乏為慢性貧血最常見之原因。
        
        b) 鐵形成iron-porphyrin血基質環的核心，與球蛋白鏈一起形成血紅素，可和氧分子產生可逆性結合。
        
        c) 若無適當鐵存在，會形成含血紅素不足的小紅血球細胞，造成小細胞低血紅素的貧血(microcytic hypochromic anemia)。
      - 藥物動力學
        
        身體維持造血所需的鐵質供應，其濃度受身體對血紅素生成與適當鐵質儲存量需求作調節
        
        男性血紅素含量
        3050 mg
        
        女性血紅素含量
        1700 mg
        
        a) 鐵可於各種食物中獲取，但肉類含量特別豐富（如：紅肉）。
        
        b) 儲存：
        鐵可以儲存在體內，其中以Hemoglobin占最多，再來是肌肉、酵素等，而這些鐵都可以再釋放出來，所以基本上鐵是不會缺乏的。
        
        c) 吸收：
        食物中的鐵可分為兩種型態：
        
        i. Heme iron：
        肉類中的鐵，Fe2+，好吸收
        
        ii. Nonheme iron：
        蔬果中的鐵，Fe3+，會形成螯合(chelating)，產生複合物，不好吸收且Fe3+要轉變成Fe2+才可吸收
        
        鐵吸收的機轉
        
        概述
        
        食物中非血基質鐵(nonhemeiron)與無機鐵鹽及複合物的鐵，於小腸黏膜細胞吸收之前必須先轉換成Fe2+，其吸收程度可能因螯合物(chelators)或複合物存在於腸道而降低；或因胃酸(HCl) 與Vit.C存在而增加
        
        過程
        
        在腸腔(Lumen)中，無機鐵(Fe2+)會經由DMT1進入小腸黏膜細胞，而和heme結合的鐵會經由HCP1送進小腸黏膜細胞(intestinal mucosal cell)。
        
        在小腸黏膜細胞中的鐵有兩條路可走
        
        進入血液(blood)中：
        當人體對鐵的需求上升，Fe2+經由ferroportin(FP)送出小腸細胞，並轉換成Fe3+，兩個Fe3+會和原運鐵蛋白(AF)結合形成transferrin(Tf)，進入血液中運送。而鐵進入血液中才是真正的吸收。
        
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        儲存在小腸黏膜細胞(intestinal mucosal cell)：
        若血液中鐵的濃度很多，鐵和原儲鐵蛋白(Apo-ferritin, AF)結合形成儲鐵蛋白(ferritin, F)，把鐵儲存在小腸黏膜細胞內。
        
        右上角當RBC的壽命到盡頭時，會送到脾臟被破壞，釋出鐵並儲存起來。
        
        運送：
        Fe3+以Tf型式在血液中運送，主要送往骨髓、肝臟等器官的運鐵蛋白受器(TfR)，Tf 和TfR結合後把鐵釋放到目標細胞中。
        
        transferrin receptor(TfR)會回到細胞表面被再利用。
        
        apotransferrin（失去鐵Tf變回apo-Tf）則回到血中再利用
        
        三種Tf與TfR結合後的狀況
        
        在骨髓：
        Tf與TfR結合後進入骨髓，釋放鐵以進行造血形成紅血球。
        
        在肝臟：
        可儲存於肝臟，當人體需要鐵時可再釋放出來。
        
        在脾臟：
        當紅血球壽命結束時，會在脾臟中釋出鐵。鐵可儲存在脾臟或再釋放到血液中。
        
        PS：某些特異體質或長期輸血的人，其鐵會大量儲存於肝臟中，進而造成肝損傷（慢性鐵中毒）
      - 臨床藥理學
        
        a) 鐵劑使用之適應症：
        治療或預防鐵缺乏性貧血
        
        i. 嬰兒（特別是早產兒）
        
        ii. 處於正值快速生長期的小孩
        
        iii. 孕婦、哺乳婦女
        
        iv. 失血：月經、胃腸道出血
        
        b) 治療
        
        iii. 新型注射鐵劑
        （改變結構，促進鐵吸收）
        
        Ferric carboxymaltose：
        
        膠體鐵外多了碳水化合物外殼，可幫助鐵儲存為ferritin或釋放transferrin
        
        Ferumoxytol：
        
        碳水化合物包覆的奈米氧化鐵，具超順磁性(superparamagnetic)。但若病患有作MRI檢查時須避免使用，此外此藥物臨床上有可能會對胎兒造成嚴重過敏致死反應
        
        ii. 注射鐵劑：
        Iron dextran（腸胃道不適者使用）
        
        另有傳統型如：iron-sucrose complex、iron sodium gluconate complex
        
        肌肉注射（會痛且會產生鐵劑沉積）或靜脈滴注
        
        每毫升低分子量dextran溶液含50 mg元素鐵
        
        為氫氧化鐵穩定的複合物
        
        i. 口服鐵劑：
        二價鐵鹽類（硫酸鐵、葡萄糖酸鐵、丁烯二酸鐵
        
        須持續3~6個月
        
        副作用（與劑量有關）：
        上胃部不適(epigastric discomfort)、腹絞痛(abdominal cramps)、便祕(constipation)、腹瀉(diarrhea)、黑便(black stool)
      - 臨床毒性
        
        a) 急性鐵中毒
        
        i. 發生於小孩誤食一些口服錠劑
        
        ii. 服用大量口服鐵劑
        會引起壞死性腸胃炎(necrotizing gastroenteritis)、休克、嗜睡(lethargy)、呼吸困難(dyspnea)、代謝性酸中毒、昏迷、死亡等
        
        iii. 治療：
        Deferoxamine（雖然活性碳對大多數毒素有高度的吸附效果，但不與鐵結合，故對此無效）
        
        b) 慢性鐵中毒：
        血色素沉著病/血鐵沉積症(Hemochromatosis)
        
        i. 當過多的鐵沉積於心、肝、胰臟及其他器官時會發生，可導致器官衰竭與死亡
        
        ii. 常發生於先天性鐵質吸收過多之血鐵沉積症或接受紅血球輸血（地中海貧血(thalassemia)患者）超過一段長時間之病患
        
        iii. 治療
        
        間歇性靜脈切開術(intermittent phlebotomy)
        
        注射Deferoxamine（效果差）
        
        口服Deferasirox（鐵螯合劑）：常會造成腸胃不適
    - - 概述
        
        缺乏時會導致貧血、腸胃道症狀與神經學方面異常(neurologic abnormalities)，通常因飲食中無法適當供應而造成缺乏，常見於老年人
      - A. 化學性質
        
        a) 由像prophyrin的環(prophyrin-like ring)所組成，中間有一Co連結核胜肽，各種有機分子團以共價鍵與Co結合，形成不同的鈷胺(cobalamines)
        
        b) 人體內Deoxyadenosylcobalamin與Methylcobalamin屬活性態之維生素；
        食物內：Cyanocobalamin與Hydroxycobalamin，需轉化為活性態
        
        c) 維生素B12最終來源為微生物的合成，動植物無法自行合成
        
        d) 食物中主要B12來源：
        肉類（肝臟）、蛋類、乳製品
        
        f) 維生素B12為外生性因子(extrinsic factor)
      - B. 藥物動力學
        
        a) 內生性因子為醣蛋白(glycoprotein)，由胃黏膜之壁細胞(parietal cell)所分泌
        
        b) 內生性因子結合Vit. B12（來自飲食中）後，被釋放至胃與十二指腸，且此結合複合物立即被遠端迴腸(distal ileum)經由高度專一性受體所調節之傳送系統所吸收
      - C. 藥效學
        
        a) Methyl transfer：
        
        i. Vit. B12 (cobalamin)，可將食物中的葉酸(N5-Methyltetrahydrofolate)轉化為活化態的葉酸(Tetrahydrofolate)。
        
        ii. 活化態的葉酸參與了紅血球的形成，若缺乏Vit. B12將無法轉化出活化態的葉酸，導致貧血。
        
        b) Isomerization of L-Methylmalonyl-CoA
        
        Deoxyadenosylcobalamin為B12作為Methylmalonyl-CoA mutase的Coenzyme，可將L-Methylmalonyl-CoA轉化為Succinyl-CoA，如果缺乏B12會導致L-Methylmalonyl-CoA堆積而引發神經炎。
        
        Homocysteine藉由葉酸及Vit. B12(cobalamin)代謝形成methionine，
        且Methylmalonic acid亦需要Vit. B12進行代謝。
        
        當這些反應發生障礙時（缺乏Vit. B12），Homocysteine或Methylmalonic acid會堆積並分泌至血液中，其毒性會破壞內皮細胞而造成心血管疾病，
        
        因此可透過檢測此兩種物質來知道體內是否缺乏Vit. B12
      - D. 臨床藥理學
        
        a) 神經症候群(Neurologic syndrome)：
        
        髓鞘退化導致周圍神經軸突破壞，而產生感覺異常(paresthesia)、痙攣(spasticity)、中樞神經功能失調
        
        b) 巨球性(Megaloblastic)貧血：
        
        Vit. B12或葉酸缺乏，導致紅血球變很大
        
        c) 惡性(Pernicious)貧血：
        
        胃萎縮(gastric atrophy)使內生性因子缺乏，導致Vit.B12吸收不正常
        
        d) 治療
        
        i. Parenteral injection(注射)
        
        直接將Cyanocobalamin、Hydroxocobalamin 打入體內（Hydroxocobalamin效果比較好，因為和蛋白結合力強，可以留在體內的時間較長）
        
        . 口服效果差，因為造成惡性貧血幾乎都是胃腸有問題導致Vit. B12吸收不足，口服再多也沒用。但某些不適合注射的病人，也只能用口服的方法來治療，須給予大劑量且需時長。
        注射後48 hr於骨髓產生反應，紅血球新生(reticulocytosis)則需要2-3天。一周後紅血球開始增加，但恢復正常需1-2個月。
    - - 概述
        
        葉酸還原形式為提供胺基酸、嘌呤及DNA合成的前趨物質進行必須之生化反應，當缺乏時會造成胎兒神經管缺陷之問題
      - A. 化學性質
        
        a) 葉酸＝Pteridine衍生物＋PABA＋Glutamic acid
        
        b) 數個Glutamic acid連接於pteroyl處而產生mono-、tri-或
        
        活化/不活化態
        
        i. Dihydrofolate（不活化態）
        
        葉酸經過一次還原的產物，再還原一次就成為活化態的葉酸(Tetrahydrofolate)
        
        ii. Tetrahydrofolate（活化態）
        
        參與造血，甲基提供者的活化態葉酸
      - B. 藥物動力學
        
        a) 富含葉酸的食物：肝、腎、綠色蔬菜
        
        b) 由腸道吸收(空腸)
        
        c) 路徑：
        
        i. 食物中的葉酸：
        
        含多個glutamic acid，需切到只剩一個才能被吸收
        
        N5-Methyltetrahydrofolate →與vit. B12 反應→ tetrahydrofolate→在N5、N10接上甲基→N5,N10-Methylenetetrahydrofolate→DNA 合成參與造血
        
        ii. 藥物中的葉酸：
        
        可以直接吸收→經兩次還原變成tetrahydrofolate→在N5、N10接上甲基
        →N5,N10-Methylenetetrahydrofolate→DNA 合成參與造血
        
        師說：一開始是二級葉酸轉變到有活性的四級葉酸需要有葉酸還原酶的作用，有使用MTX的癌症患者，因為此藥會抑制葉酸還原酶，所以單純補充葉酸是沒用的，要換另一種藥
      - C. 臨床用途
        
        a) 葉酸缺乏不會造成神經炎，Vit. B12 缺乏才會造成神經炎
        
        b) 會有葉酸缺乏的人：
        
        i. 老人(吸收不良)、窮人、偏食者(高溫烹煮的情況會流失葉酸)
        
        ii. 肝病者：葉酸儲存於肝臟，有肝病會無法儲存造成缺乏。
        
        iii. 孕婦：需要大量葉酸，因為葉酸對於神經管的形成有重要作用
        ＊懷孕婦女若葉酸不足，會造成新生兒出現脊柱雙岔(spinal bifida)
        
        iv. 服用Phenytoin(抗癲癇藥)
        
        v. 服用Methotrexate(抗癌藥)、Trimethoprim(磺胺類抗生素)、Pyrimethamine(磺胺類抗生素)，這三種藥均需要folate reductase 作用，會和葉酸競爭folate reductase，造成葉酸效用降低
        
        vi. 高危險群：孕婦、酗酒、溶血性貧血者、肝病者、洗腎病人、部分皮膚病患者
      - D. Hydroxyurea
        
        為一種抗癌藥物，用於治療
        
        A. Sickle-cell disease 鐮刀型貧血：
        
        鐮刀型的紅血球易破裂，碎片會堵住血管，Hydroxyurea 可減緩症狀
        
        B. Chronic myelogenous leukemia：
        
        白血球過多
        
        C. Polycythemia：
        
        紅血球過多
- - - - 給適當分化條件可分化成各種細胞
    - - 能分化出特定細胞與造血有關的多功能幹細胞有兩種
    - - 可以分化為erythrocyte 紅血球、megakaryocyte(血小板的前驅細胞)、monocyte(穿過細胞間隙變成macrophage)、granulocytes
        
        藥物刺激
        刺激紅血球生成的EPO
        促進白血球生成的G-CSF、GMCSF
        促進血小板的IL-11
    - - 可分化為B-lymphocyte、T-lymphocyte、NKcell
  - - - 化學性質與藥物動力學
        
        A. 第一個被發現的人類造血因子
        
        B. 主要由腎臟分泌，因此當時是由重度貧血病人的尿液中測得EPO
        
        C. 劑型的改變使藥效增長：(半衰期變長後服用次數可以降低)
        
        a) 早期藥物Epoetin alfa(一星期2-3 次)
        
        i. 早期慢性腎衰竭(洗腎)病人，因為無法製造足夠的EPO所以會影響紅血球，此時就需要外用補充EPO，一星期2-3次
        
        ii. rHuEPO，recombinant DNA technology
        
        iii. i.v.
        
        iv. 半衰期：4-13 weeks
        
        b) Darbepoetin alfa (一星期1 次)
        
        c) Epotein beta(兩星期~一個月1 次)
        
        D. 使用禁忌：因化療而造成的貧血患者不能使用，可能使癌症加重
      - 藥效學
        
        A. 當腎臟感覺氧壓下降時，會放出EPO，隨血液流到bone marrow，刺激骨髓幹細胞產生紅血球
        
        B. EPO作用需要活化Jak-Stat Pathway進一步活化使基因表現讓紅血球生長、分化
      - 臨床用途
        
        A. 慢性腎衰竭
        
        B. 發炎、以及因化療而抑制Myeloid cell 的現象
        
        C. 原發性和續發性骨髓問題：
        紅血球減少，包括再生不良性貧血、慢性
        
        D. HIV infection：
        在治療HIV 感染時，因使用Zidovudin、Phlebotomies(治療HIV 的藥)所引發的貧血者
        
        E. 失血(phlebotomies)
        
        F. 為運動員(Athletes)的禁藥
        因RBC 增多血中含氧量增加，爆發力增強，故禁用
      - 副作用
        
        A. 血比容及血紅素(hematocrit & hemoglobin)增加
        
        B. 造成高血壓(hypertension)、血栓(thrombotic)
  - - - G-CSF：granulocyte colony-stimulating factor
        作用範圍較小，僅能刺激分化為顆粒球
      - GM-CSF：granulocyte-macrophage colony-stimulating factor
        作用較廣，對顆粒球、單核球、血小板均有作用
      - 2
    - - G-CSF (rHuGSF)
        
        A. Filgrastim：
        透過細菌表現產生大量peptide
        
        B. Tbo-filgastrim
        
        C. Pegfilgrastim：
        成分為filgrastim(G-CSF) + polyethylene glycol，可延長G-CSF 的藥效，具有較長的半衰期
      - GM-CSF
        
        Sargramostim
        由histone表現而來
        可治療因為化療而引起的嗜中性白血球減少
    - - A. G-CSF
        
        a) 刺激嗜中性球(neutrophil)的產生
        
        b) 促使造血幹細胞(hematopoietic stem cells)移到周邊血液以供收集，可以不做骨髓穿刺就獲得幹細胞(mobilize hematopoietic stem cells)
      - B. GM-CSF
        
        a) 刺激嗜中性球(neutrophil)的產生
        
        b) Early and late granulocytic progenitor cells(供顆粒球的前驅細胞活化的growth factor，在早期晚期都是)
        
        c) erythroid progenitor 紅血球的前驅細胞
        
        d) megakaryocyte progenitor 巨核細胞的前驅幹細胞
        
        e) 促使peripheral blood stem cell 形成
        
        f) GM-CSF +IL-2 ：促使T cell 分裂增殖
      - C. Stem cell factor (SCF)：
        
        作用在early pluripotent progenitor cell (萬能幹細胞)，使其分化成長的growth factor
    - - A. Neutropenia(嗜中性球低下)：
        
        為化療藥物引起，由於化療會有骨髓抑制，造成中性球過低，使病人抵抗力降低，因此需使用G-CSF 和GM -CSF 增加中性球數量
      - B. Acute myeloid leukemia(AML)(急性骨髓性白血病)：
        
        postchemotherapy supportive care，一樣是白血球太少，利用G-CSF 和GM-CSF 使WBC 數量增加
      - C. Secondary and primary neutropenia：
        
        只要是白血球過低皆可使用G-CSF 和GM-CSF
      - D. Autologous stem cell transplantation(自體幹細胞移植)：
        
        要做化療的病人先利用G-CSF 和GM-CSF 刺激自己的幹細胞移到周邊血液中，將其取出保存，做完化療再將取出的peripheral blood stem cell 植入自己，然後可再給G-CSF 和GM-CSF 使體內白血球數量增加
    - - A. GM-CSF：
        會造成較多的副作用(如發熱)
      - B. G-CSF：
        造成骨頭痛
  - - - A. Interleukin-11(IL-11)：
        
        由骨髓的纖維母細胞和間質細胞分泌的生長因子，可以促使血小板的產生，增加血小板
      - B. Oprelvekin：
        
        DNA 重組製造的藥物，成分是IL-11
      - C. Thrombopoietin(血小板生成素)：
        
        作用也是促使血小板的產生，現在少用
      - D. Thrombopoietin receptor agonist：
        
        目前的用藥，有Romiplostim 和Eltrombopag
    - - A. IL-11：
        
        a) 增加周邊的血小板數量
        
        b) 預防血小板減少症(thrombocytopenia) =紫斑症(purpura，常見於少女)
        
        c) 對白血球沒有作用
        
        d) 會有疲勞、頭痛、心血管影響
      - B.Romiplostim：
        
        a) peptibodies 結構：
        peptide(與receptor 結合) + antibody fragment(用來穩定藥物)
        
        b) 作用在Thrombopoietinreceptor，也是增加血小板
        
        c) 也可以預防血小板減少症(thrombocytopenia) =紫斑症(purpura)
    - - IL-11、TPO可以幫助血小板合成不過會產生自體antibody會讓血板再下降
        
        所以後來又研發了romiplostim、eltrombopag，針對thrombopoietin receptor做改良，都能促進血小板產生