Please enable JavaScript.

Coggle requires JavaScript to display documents.

От нейрона к мозгу Дж. Г. Николлс, А.Р. Мартин, Б. Дж. Валлас, П.А.…

- - - - Связанные с G-белками метаботропные рецепторы представляют собой суперсемейство мембранных белков, характеризующиеся семью трансмембранными доменами с внеклеточным аминным концом (NH2) и внутриклеточной карбоксильной группой(COOH).
    - - G-белки способны связываться с гуаниновыми нуклеотидами. Представляют собой тримеры, состоящие из трех субъединиц: альфа, бета и гамма.
        Четыре основных группы:
        
        G8 стимулирует аденилатциклазу;
        
        Gi (включает Gt) ингибирует аденилатциклазу;
        
        Gq связывается с фосфолипазой C;
        
        мишени G12 пока неизвестны.
      - В неактивированном состоянии гуанозиндифосфат (ГДФ) связан с альфа-субъединицей, и все субъединицы объеденены в тример.
        Взаимодействие с активированным рецептором позволяет гуанозинтрифосфату (ГТФ) заместить ГДФ на альфа-субъединице, что приводит к диссоциации альфа- и бета-гамма-субъединиц.
        Свободные альфа- и бета-гамма-субъединицы связываются с белками мишенями и модулируют их активность.
        Свободная альфа-субъединица обладает ГТФ-азной активностью, вызывая гидролиз ГТФ образуя ГДФ. В результате альфа- и бета-гамма-субъединицы вновь связываются, прекращая свою активность.
    - - Уменьшение ответа при длительной активации.
        Два механизма:
        
        киназа, регулируемая вторичными посредниками, например, цАМФ-зафисимая протеинкиназа, может фосфорилировать несколько типов рецепторов, связанных с G-белками;
        
        бысттрая и специфическая к агонисту десенситизация вовлекает два других семейства белков.
    - - Мускариновые АЦХ-рецепторы
      - альфа- и бета-адренорецепторы
      - определенные рецепторы ГАМК, серотонина и глутамата
      - рецепторы нейропептидов, света (родопсин) и одорантов
  - - - Стимуляция бета-адренорецепторов агонистами (норадреналином и изопротеренолом) вызывает увеличение активности кальциевых каналов.
        Активация бета-адренорецепторов связана с увеличением кальциевой проводимости посредством внутриклеточного вторичного посредника циклического АМФ (цАМФ).
      - Норадреналин связывается с бета-рецептором, активизирует G-белок, освобождая его альфа- и бета-гамма-субъединицы. Альфа- (в большей степени) и бета-гамма-субъединицы связыаются и активируют фермент аденилатциклазу.
        Аденилатциклаза превращает АТФ в цАМФ - быстро диффундирующий внутриклеточный вторичный посредник, который активирует другой фермент - цАМФ-зависимую протеинкиназу.
        Каталитическая субъединица этой протеинкиназы опосредует перенос фосфата с АТФ на гадроксильные группы серина и треонинав различных ферментах и каналах, таким образом модулируя ихактивность.
    - - Эффекты бета-адренергической стимуляции на кальциевые токи опосредованы увеличением цАМФ и активацией протеинкиназы.
        Мишенью процесса фосфорилирования являются сами кальциевые каналы.
      - Двухступенчатый ферментативный каскад, вовлекающий аденлиатциклазу и цАМФ-зависимую протеинкиназу, обеспечивает мощное усиление сигнала по сравнению с прямым открыванием и закрыванием каналовпод действием активированных G-белков.
      - Каждая активированная молекула аденилатциклазы катализирует синтез большого количества цАМФ, и, таким образом, активирует большое количество протеинкиназ, а каждая молекула протеинкиназы фосфорилирует большое количесвто белков.
        Более того, цАМФ-зависимая протеинкиназа может фосфорилировать различные белки и таким образом модулировать большой спектр клеточных процессов.
    - - Выяснение сигнального пути, вовлекающего NO, привело к пониманию механизма действия нитроглицерина, который уже давно используется при лечении ишемической болезни сердца. Нитроглицерин является донором NO и особенно эффективен для расширения коронарных артерий, что приводит к увеличению кровоснабжения сердца и устранению боли.
      - Окись азота NO является водо- и жирорастворимым газом, образующимся из аргиниа под действием фермента NO-синтазы.
        NO диффундирует в соседние глаткомышечные клетки и стимулирует растворимую гуанилат циклазу, далее цГМФ, цГМФ-зависимую протеинкиназу. Фосфорилирование белков модулирует активность калиевых и кальциевых насосов, уменьшая концентрацию кальция в клетках, приводя к мышечному расслаблению.
      - Свойства монооксида углерода CO во многом схожи со свойствами NO. Продуцируется оксигеназой тема. Диффундирует в соседние клетки, стимулирует образование цГМФ и вызывает вазодилятацию
    - - Весьма сложно предсказать , каким образом непрямые механизмы будут модулировать активность каналов в данной клетке. Например, норадреналин и ГАМК уменьшают кальциевые токи в сенсорных нейронах ципленка через активацию протеинкиназы С, в то время как ГАМК - но не норадреналин, - действуя через цАМФ-зависимый механизм, продляет кальциевые потенциалы действия в чувствительных нейронах миноги, ингибируя кальций - активируемые калиевые каналы.
  - - - Особое свойство протеинкиназ может объяснять длительное действие. Эти ферменты сами по себе являются мишенью для фосфорилирования. Например, изначально активированная кальцием, CaM-киназа II фосфорилирует сама себя. Если фосфорилируются несколько субединиц, то свойства этого энзима кардинально меняются: он становится постоянно активным, и кальций-кальмодулиновый комплекс больше не требуется для поддержания его активности.