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VL 12 Verhaltensgenetik 2: Molekulargenetik (Lösungsansatz (oder: GWAS…
VL 12 Verhaltensgenetik 2: Molekulargenetik
Grundlagen
Gen
Polymorphismus
Einzelnukliotid Polymorphismus (SNP) (können überall sitzen: Exone, Introne ...), der durch Variation einzelner Basenpaare entsteht
Transkription
Exone / Introne: nur Exone werden transkribiert
Kodierende /nicht kodierende DNA: nur bei Exonen befindet sich kodierende Sequenz, Introne werden nicht kodiert
Translation
synonyme / nicht synonyme Polymorphismen: synonym = "stumm", wenn sich (trotz Polymorphismus) nichts am Genprodukt ändert
Übersetzung in aminosäureketten oder Proteine
Genotyp
Polymorphismus
5-HTTLPR + Neurotizismus
Polymorphismus liegt auf Promoterregion, nicht auf Exon, besteht in Längenunterschied der Promoterregion
Kurzvariante (S-Allel) liefert weniger Serotonin
assoziiert mit Neurotizismus, affektiven Störungen, Depressivität
d = .29 (Lesch 1996)
Meta-Analyse NEO-N: d = .18
Problem
molekuralgenetische Assoziationsstudien stützen sich auf Kandidatengene
diese Studien lassen sich sehr schlecht reproduzieren
man kennt die Erblichkeit breiter Verhaltensmerkmale (aus Zwillingsstudien), man weiss jedoch nicht, auf welches Gen es zurückzuführen ist
COMT
Enzym baut Dopamin ab (insb. Präfrontaler Cortex)
häufige Substitution eines Nucleotids am Codon 158
Aminosäure Methionin (Met) statt Valin (Val)
Thermoinstabilität, Enzym zerfällt schneller
3-4 Mal niedrigere Katabolismusrate, baut weniger Dopamin ab
Facetten der Extraversion
Belohnungssensitivität wird mit Dopamin in Verbindung gebracht
3 Faktoren korrelieren miteinander: Affiliation, Agency, Sens. Seeking
für replizierbare Zusammenhänge mit COMT-Polymorphismus: spezifische Komponente( assoziiert mit Dopamin) ansehen: Agency
Co-Varianz-Analyse
Einfluss von COMT auf "Agency" nach Kontrolle von "Affiliation" und "Sens.Seeking"
SNP
veränderte präfrontale Dopaminkonzentration, Facetten der E stehen in Verbindung, Belohnungssensitivität
Lösungsansatz
spezifisches Untersuchen von Phänotyp lässt Rückschlüsse auf Genotyp zu (Wacker, 2012)
oder: GWAS
Prinzip: GWAS sucht nach SNPs (bereits definierte Polymorphismen), die mit einem bestimmten Phänotyp (Intelligenz, Krankheit...) assoziiert sind (nur korrelativ, nicht kausal) hunderttausende häufige SNPs (Polymorphismen) in großen Stichproben simultan bzgl. Assoziation mit Traits testen (Alphafehlerniveau sehr streng kontrollieren!)
Kandidatengenansatz nicht mehr vertretbar (zu wenige Replikationen möglich)
bei E: Agengy-Komponente (Belohnung - Dopamin) und COMT (weniger Abbau von Dopamin)
Kandidatengenansatz
GWAS = Genome-wide association studies, replizierbar
mit GWAS kann man sehr unspezifisch nach Zusammenhängen suchen, z.B. durch Abfrage Bildungsabschluss (hoch komplex) auf g (Intelligenz)
Molekulargenetik
der Intelligenz
GWAS-Studie (große Stichprobe)
3 Polymorphismen gefunden, die mit Höhe des Bildungsabschlusses im Zusammenahng stehen
replizierbare Studie
Assoziation mit g
mehrere SNPs mit kleinem Effekt werden addiert = Polygenetic Score
Polygenetic Score braucht nur noch kleine Stichproben (demnächst)
9,1% Varianzaufklärung im Bildungsabschluss mit 16 Jahren
3,6% der Varianz der Intelligenz kann man aufklären, Korr. in etwa .1
Aussage: Mit N = 500000 kann man 12 % der Bildungsvarianz aufklären, entspricht Korr von .3 bis .4 (liegt bei Fragebögen / Selbstauskunft auch nicht höher). Nur über die Gene (kann man bereits bei befruchteter Eizelle messen) kann man die Vorhersage bereits besser treffen als übeer Persönlichkeitsfragebögen
r2 = .0004 (0,4% Varianzaufklärung) sehr kleiner Effekt, aber vertretbar für eizelnen Polymorphismus
Studie Ayorech et al.: Polygenetic Score und Bildungsbiografie im Vergleich zu Eltern: Gene bestimmen auch, ob man sich relativ zu seinen Eltern unterscheidet
Savage et al.: 89 nicht-synonymeExone, also veränderte Proteine entdeckt, überwiegend im Gehirn tätig, evtl neurobiologische Grundlage von Traits
des Neurotizismus
GWAS Meta-Analyse
genetisch unterscheidbare Cluster für Depressivität und Besorgnis (Komponente von N)
von Intelligenz und Persönlichkeit
häufige SNPS erklären zusammen nur 6% der Neurotizismusvarianz und 12% der Extraversion. Bedeutung seltener Gene?
dagegen 40-50% der Intelligenzvarianz
Schlussfolgerung: brauchen mehr Studien mit großen Stichproben für die kleinen Effekte