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Développement préclinique et toxicologie (Les phases de la découverte…
Développement préclinique et toxicologie
3 grandes phases de la vie d'un médicament
Du concept thérapeutique au
candidat médicament
=
secteur recherche
Du candidat médicament au
produit enregistré
=
secteur développement
Du produit enregistré aux
applications thérapeutiques
=
secteur marketing
Découverte d'un CM
=
3 à 5 ans
Développement préclinique
=
2 à 3 ans
Développement clinique
=
3 à 8 ans
10 à 15 ans entre le dépôt de brevet et la mise sur le marché.
Durée d'exploitation de 20 ans à compter du dépôt de brevet
3 critères du dossier d'AMM
:
qualité
( synthèse et contrôle analytique),
sécurité
( pharmacologie, toxicologie, pharmacocinétique),
efficacité
( développement clinique)
Les phases de la découverte d'un médicament
Sélection de la cible:
identification de gènes impliqués dans un processus physiopathologiques.
Validation de la cible:
la cible moléculaire est-elle
impliquée dans un processus physiopathologique
? Une substance qui se fixe sur la cible moléculaire et l'affecte aura t-elle un
index thérapeutique acceptable
?
Découverte d'un composé tête de série ( lead compound) :
substance présentant un
squelette moléculaire de base
, pourvue d'une
bonne affinité
vis-à-vis de la cible, pourvue d'une
activité pharmacologique éventuellement faible:
molécule modulable
Démarche pour la découverte d'un composé tête de série
Par criblage ( screening):
grandes
banques de données
de composés naturels ou synthétiques.
Criblage à haut débit
de banques de substances obtenues par
chimie combinatoire
Par conception rationnelle ( drug design): *
conception de molécules s'appuyant sur la structure d'un ligand ou d'un modulateur naturel de la cible
dans une démarche de recherche fondamentale ,
Conception assistée par ordinateur *
Optimisation de la tête de série:
améliorer l'interaction avec la cible (
affinité, sélectivité, activité
), améliorer les propriétés pharmacocinétiques, diminuer / augmenter une possible toxicité.
Cycle de vie des médicaments
Tests in vitro
Tests ADME
: tests de métabolisme
Métabolisme:
réaction de fonctionnalisation (oxydation)
, et
conjugaison
Tests in vivo
Tests d'efficacité
(modèle animal qui mime la pathologie
Tests de toxicologie:
molécule a des effets toxiques en dehors de l'air thérapeutique que l'on cible
Toxicologie:
mesure du potentiel d'une molécule à produire des effets néfastes
Traitement à
forte dose sur un nombre réduit d'animaux
permet de prédire les effets secondaires chez l'
H à des doses plus réduites
1 molécules pour plusieurs cibles (EI)
L'
exposition
dépend de la
voie d'administration
, de la
fréquence
, de la
durée d'exposition
.
L'exposition est définie par sa durée et son intensité
L''exposition est mesurée par
Cmax, Tmax et AUC
Tolérance:
diminution de l'effet au cours du temps par diminution de l'exposition (métabolisation) ou de la réponse de l'organe cible ( internalisation Rc)