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Tolerancia inmunológica (Generación de células T reguladoras en el timo…
Tolerancia inmunológica
Tolerancia central en linfocitos T y B
Linfocitos T
Pro T: primer precursor de la línea de linfocitos T. Cel dobles negativas
se reordenan los genes que codifican la cadena β del TCR
TCR no se expresa aún en la superficie del pro-T, ni CD4, ni CD8
Uno de dos alelos se reordenara para formar la cadena β del TCR (exclusión alélica),
Pre-T: una cadena β, se expresa en la superficie celular, unida a una proteína invariante denominada pre-Tα
expresión de la cadena β marca el estadio pre-T
son dobles negativas, ni CD4, ni CD8
expresión de la cadena β unida a la proteína pre-Tα, CD3 y proteínas ζ se conoce como pre-TCR
Timocito Doble-Positivo
expresan tanto la cadena α como β, es decir un TCR completo, CD3, proteínas ζ (CD247) y tanto CD4 como CD8
células dobles positivas
Selección Positiva
mecanismo de restricción del MHC iniciado
timocitos dobles positivos expresan diferentes
tipos de TCR αβ
Si TCR reconoce una molécula MHC presentando un péptido, célula T es seleccionada para sobrevivir:selección positiva
Unión con MHC I: queda CD8, pierde CD4, Unión con MHC II:queda CD4, pierde CD8
al final del proceso de selección positiva son timocitos simples positivos
Selección negativa
sirve para eliminar linfocitos que podrían reaccionar de forma dañina contra proteínas propias que se expresan en el timo
El gen AIRE expresa antígenos proteínicos propios en timo esenciales en inducir tolerancia central.
permite el establecimiento de la tolerancia central
proteínas propias no serán atacadas por los linfocitos T
Las células T que han pasado los procesos de selección positiva y negativa son linfocitos maduros
Linfocitos B
Pro B: acomodación de los grupos de genes (reordenamiento genético) que producirán la cadena pesada de la inmunoglobulina μ
reordenamiento génico de la cadena pesada de la futura inmunoglobulina
Uno de dos alelos se reordenara para formar la cadena pesada (exclusión alélica). Si falla hay apoptosis.
Pre B: Solo si la recombinación VDJ tiene lugar con éxito
la cadena pesada mu es
expresada en la membrana asociada a cadenas ligeras sustitutas temporales: VpreB (CD179a) y λ5 (CD179b), formando
el llamado pre-BCR
expresión de la cadena pesada μ estimula la reorganización de las cadenas ligeras κ y λ
Linfocito B inmaduro
producción de cadenas ligeras κ inhibe el reordenamiento del locus de las cadenas ligeras λ, de tal forma que el locus λ sólo se reordena cuando no se puede fabricar la cadena ligera κ
exclusión isotipica
Linfocito B maduro
coexpresión de cadenas pesadas υ y δ en asociación con una cadena ligera κ ó λ
coexpresión de IgM e IgD = competencia
funcional.
Selección positiva de linfocitos B
Ocurre en médula ósea
linfocitos inmaduros pasan a ser linfocitos maduros
cuando expresan moléculas de inmunoglobulinas
Selección negativa de linfocitos B
linfocitos B inmaduros presentes en médula ósea que expresan receptores de alta afinidad frente a antígenos propios
edición de su receptor, reordenando genes para expresar una nueva cadena ligera con distinta especificidad
Falla=apoptosis
Mecanismos de inducción de tolerancia periférica en linfocitos T y B
Linfocitos T
Anergia
Si sólo existe reconocimiento de antígeno sin coestimulación o colaboración de la inmunidad innata, no existe una respuesta frente a ese antígeno
Falta de respuesta ante antígeno
bloqueo en la transducción de señales mediada por el TCR
degradación en proteasomas de proteínas asociadas al TCR
moléculas coestimulatorias se unen con mayor afinidad a una
molécula inhibidora
Moléculas especificas
CTLA-4 (CD152)
Se expresa en un linfocito activado, se
une con mayor afinidad que CD28 a las moléculas CD80 y CD86 e inhibe la activación de los linfocitos T
PD-1 (CD279)
inhibe la activación de los linfocitos T
Linfocitos B
Unión de complejos antígenos/anticuerpos
receptores de membrana como el FcγRII B o CD32b con ITIM
motivos ITIM hay tirosinas que son desfosforiladas por fosfatasas, para Inhibir la activación del linfocito B
Moléculas especificas
CD22
posee motivos ITIM en su cola citoplasmática
así anula la activación del linfocito B
células B B-10
actúan como reguladores negativos al secretar IL-10
Generación de células T reguladoras en el timo
Linfocitos T reguladores CD4+CD25+Foxp3+
eliminar la inmunidad mediada por células al final de la reacción inmune y eliminar células T autorreactivas que
escaparon al proceso de selección negativa en el timo
supervivencia de los linfocitos T reguladores depende de IL-2 y TGF-β
activación del factor de transcripción Foxp3
Se caracterizan por sintetizar IL-10 y TGF-β
inhiben la capacidad de las células presentadoras de antígenos de estimular a los linfocitos T
Sitios inmunológicamente privilegiados
Los antígenos que generalmente son inmunógenos en cualquier órgano del cuerpo, en estos tejidos con privilegio inmunitario son tolerógenos
Testículo
Respuesta inflamatoria inaceptable, no progenie
Características "Santuario"
barrera hematotesticular, ambiente androgénico con influencia antiinflamatoria sobre los macrófagos, y factores solubles producidos por células de Leydig y Sertoli como el TGF-β
Encéfalo
Respuesta inflamatoria imposible en zona
Características "Santuario"
barrera hematoencefálica,
ausencia de un drenaje linfático, escasez de células dendríticas, microglia con un umbral muy alto para
activarse
Ojo
cámara anterior del ojo
se han descrito procesos de tolerancia inmunológica
Si llegara a producirse una inflamación en esta cámara, se produciría una opacificación corneal y del cristalino, lo que llevaría a pérdida de la visión
Características "Santuario"
barrera hematoocular, naturaleza avascular de la córnea, falta de linfáticos que drenen la cámara anterior, sustancias solubles con propiedades antiinflamatorias como el TGF-β, expresión constitutiva de Fas-L (CD178) y PD-L1 (CD274)