3.2. Lääkeraaka-aineen stabiilisuustutkimukset ICH:n perusteella: hydrolyysi ja valohajoaminen
ICH:n ohjeet
koeasetelma
stress testing eli rasituskokeet
todennäköiset hajoamistuotteet
hajoamisreitit, luontainen pysyvyys
lämpötilanvaihetlu 10'c välein
kosteus, väh. 75%
tarvittaessa fotolyysi, hapettuminen,
hydrolyysi
Long term
Intermediate
Accelerated
Jos kiihdytetyssä tutkimuksessa merkittäviä muutosia, täytyy tehdä lisätestejä väliolosuhteissa
valoherkkyyttä käsittelee ICH Q1B
valohajoaminen
furosemidi
liuoksia säteilytetään elohopealampun alla
suojattuna ja suojaamattomana
pakkausseloste
säilytä ulkopakkauksessa
pakkaus ruskea lasiampulli -> suojaa valolta
huonot säilytysolosuhteet
"tuore" yhdiste on valmiiksi hajonut
verrataan lisäksif furosemidiliuoksiin, jotka ovat olleet
a) ruskeassa lasipullossa valolta suojassa olleeseen
b) kirkkaassa lasipullossa auringon valossa
c) kirkkaassa lasipullossa keinovaloissa
valolta suojassa olleeseen liuokseen on päässyt valoa -> virheellinen arvio hajoamisesta
aurinko ei ole paistanut, jolloin hajoamista ei tapahdu
liian lyhyt aika elohopealampun alla
absorbanssiero ei riittävä harjoitustyössä kalibroimisen perusteella
(huomataan kuitenkin, että jo lyhyellä ajalla hajoamista tapahtuu selvästi)
hydrolyysi
ASA:n hydrolysoitumisen eli
salisylaatin hydroksyylisen fenoliryhmän
osoittaminen ferrikloridireaktiolla
lisätään ferrikloridia sekä itse valmistettuun
tuoreeseen ASAan ettävalmiina
laboratoriossa olevaan ASAan
huomataan, että valmiina
liuoksena ollut ASA värjäytyy
salisyylihappoa muodostuu liian vähän, joten väri ei muutu täysin violetiksi
itse valmistettu ASA ollut huonoissa olosuhteissa
myös "tuore" liuos reagoi ferrikloridin kanssa
pH:n säätö kloorivetyhappolioksella/NaOH
elohopealamppu liian heikko
testi ei ole luotettava
säilytysolosuhteet
käyttöikä
verrataan liuoksia keskenään
ASA:n hydrolysoitumisen
osoitteminen HPLC:llä
-tuoreesta ASA-jauheesta tehty laimennos
-rasitusolosuhteissa säilytetyn liuoksen laimennos
-rasitusolosuhteissa säilytetystä ASA-jauheesta tehty laimennos
:
kromatogrammeista nähdään
piikkien pinta-alat (n. 50% hydrolysoitunut)
voidaan laskea tarkka ASA:n pitoisuus kalibraatiosuoran avulla
tarkemmin käsitekartassa 3.1.
ASA:n pakkausseloste
Säilytä alle 25 ºC:ssa
vedetön kolloidinen piidioksidi
yhteys
pakkausselosteeseen
rasituskokeet
kehittämis- ja vahvistusmenetelmien tuotta
vahvistavat kokeet
tarvittava tieto käsittelyyn, pakkaamiseen
ja merkitsemiseen
adrenaliini
hapettuu hapen ja valon
kanssa reagoidessa
säilytys kylmässä, valolta suojassa
natriumedetaatti antioksidantti
natriummetabisulfiitti säilöntäaine
suolahappo -> alhaisempi pH
lisätään NaOH
emäksisissä olosuhteissa
hapettuminen nopeampaa
muuttuu aluksi punaiseksi,
sitten keltaiseksi (kinoni) ja
myöhemmin ruskeaksi (adrenokromi)
pakotetutut hajoamiskokeet
monenlaiset altistuskokeet
näytteitä heikennetään tarkoituksella
kokonaisvaltainen valoherkkyys
vahvistavat tutkimukset
standardoidut olosuhteet
valmistuksen ja formulaation
varotoimenpiteet
jos vahvistavissa tutkimuksissa ei
muodostu rasituskokeissa syntyneitä
hajoamistuotta, ei tarvitse tehdä lisäkokeita
lääkeaine kemiallisesti reagoimattomassa, läpinäkyvässä astiassa
jos neste tai suspensio,
hydrolyysi vaihtelevsa pH:ssa
happokatalysoitu/
emäsavusteinen
hydrolyysi