3.2. Lääkeraaka-aineen stabiilisuustutkimukset ICH:n perusteella: hydrolyysi ja valohajoaminen

ICH:n ohjeet

koeasetelma

stress testing eli rasituskokeet

todennäköiset hajoamistuotteet

hajoamisreitit, luontainen pysyvyys

lämpötilanvaihetlu 10'c välein

kosteus, väh. 75%

tarvittaessa fotolyysi, hapettuminen,
hydrolyysi

Long term
Intermediate
Accelerated

Jos kiihdytetyssä tutkimuksessa merkittäviä muutosia, täytyy tehdä lisätestejä väliolosuhteissa

valoherkkyyttä käsittelee ICH Q1B

valohajoaminen

furosemidi

liuoksia säteilytetään elohopealampun alla
suojattuna ja suojaamattomana

pakkausseloste

säilytä ulkopakkauksessa

pakkaus ruskea lasiampulli -> suojaa valolta

huonot säilytysolosuhteet

"tuore" yhdiste on valmiiksi hajonut

verrataan lisäksif furosemidiliuoksiin, jotka ovat olleet
a) ruskeassa lasipullossa valolta suojassa olleeseen
b) kirkkaassa lasipullossa auringon valossa
c) kirkkaassa lasipullossa keinovaloissa

valolta suojassa olleeseen liuokseen on päässyt valoa -> virheellinen arvio hajoamisesta

aurinko ei ole paistanut, jolloin hajoamista ei tapahdu

liian lyhyt aika elohopealampun alla

absorbanssiero ei riittävä harjoitustyössä kalibroimisen perusteella
(huomataan kuitenkin, että jo lyhyellä ajalla hajoamista tapahtuu selvästi)

hydrolyysi

ASA:n hydrolysoitumisen eli
salisylaatin hydroksyylisen fenoliryhmän
osoittaminen ferrikloridireaktiolla

lisätään ferrikloridia sekä itse valmistettuun
tuoreeseen ASAan ettävalmiina
laboratoriossa olevaan ASAan

huomataan, että valmiina
liuoksena ollut ASA värjäytyy

salisyylihappoa muodostuu liian vähän, joten väri ei muutu täysin violetiksi

itse valmistettu ASA ollut huonoissa olosuhteissa

myös "tuore" liuos reagoi ferrikloridin kanssa

pH:n säätö kloorivetyhappolioksella/NaOH

elohopealamppu liian heikko

testi ei ole luotettava

säilytysolosuhteet

käyttöikä

verrataan liuoksia keskenään

ASA:n hydrolysoitumisen
osoitteminen HPLC:llä

-tuoreesta ASA-jauheesta tehty laimennos
-rasitusolosuhteissa säilytetyn liuoksen laimennos
-rasitusolosuhteissa säilytetystä ASA-jauheesta tehty laimennos


:

kromatogrammeista nähdään
piikkien pinta-alat (n. 50% hydrolysoitunut)

voidaan laskea tarkka ASA:n pitoisuus kalibraatiosuoran avulla

tarkemmin käsitekartassa 3.1.

ASA:n pakkausseloste

Säilytä alle 25 ºC:ssa

vedetön kolloidinen piidioksidi

yhteys
pakkausselosteeseen

rasituskokeet

kehittämis- ja vahvistusmenetelmien tuotta

vahvistavat kokeet

tarvittava tieto käsittelyyn, pakkaamiseen
ja merkitsemiseen

adrenaliini

hapettuu hapen ja valon
kanssa reagoidessa

säilytys kylmässä, valolta suojassa
natriumedetaatti antioksidantti
natriummetabisulfiitti säilöntäaine
suolahappo -> alhaisempi pH

lisätään NaOH

emäksisissä olosuhteissa
hapettuminen nopeampaa

muuttuu aluksi punaiseksi,
sitten keltaiseksi (kinoni) ja
myöhemmin ruskeaksi (adrenokromi)

pakotetutut hajoamiskokeet

monenlaiset altistuskokeet

näytteitä heikennetään tarkoituksella

kokonaisvaltainen valoherkkyys

vahvistavat tutkimukset

standardoidut olosuhteet

valmistuksen ja formulaation
varotoimenpiteet

jos vahvistavissa tutkimuksissa ei
muodostu rasituskokeissa syntyneitä
hajoamistuotta, ei tarvitse tehdä lisäkokeita

lääkeaine kemiallisesti reagoimattomassa, läpinäkyvässä astiassa

jos neste tai suspensio,
hydrolyysi vaihtelevsa pH:ssa

happokatalysoitu/
emäsavusteinen
hydrolyysi