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PROTEINE INTRINSECAMENTE DISORDINATE (Proprietà (Caratteristiche (Alto…
PROTEINE INTRINSECAMENTE DISORDINATE
Cosa sono?
Le proteine intrinsecamente non strutturate sono caratterizzate dal non avere una struttura definita. Accanto alle proteine strutturate di cui si conosce perfettamente l’imbuto termodinamico, proteine che nella configurazione nativa sono caratterizzate dall’avere valori di energia libera e entropia relativamente bassi; possiamo collocare un’altra classe e che raggruppa tutte le proteine
che non hanno una struttura definita nel mondo biologico. Le proteine nativamente unfolded hanno una “non struttura” conservata ed è prorpio l’assenza di una struttura definita ad essere collegata allo svolgimento della sua funzione. Ovvamente, nel paradigma rivisitato struttura-funzione che diventa non struttura-funzione significa che, per la funzione che svolgono, queste proteine hanno bisogno di avere una non-struttura, perché l’acquisizione in queste proteine di una struttura sarebbe un misfolding, perché non riuscirebbero a svolgere il loro ruolo. L’informazione per la non struttura sarà intrinseca nella struttura primaria della proteina stessa. Il disordine non è una conformazione casuale ma questa “non struttura” si mantiene a valori di ph neutro; mantenendo fisse determinate condizioni chimico-fisiche e/o biologiche.INoltre è evolutivamente conservata. La struttura può rimanere “disordinata” anche dopo il legame con il ligando e questo è il caso delle proteine nativamente e funzionalmente unfolded, la funzione è il riconoscimento.
È possibile pensare che proteine si dividano in:
proteine non strutturate e che rimangono tali,
proteine che rimangono non strutturate che completino il loro folding in seguito a interazione con il ligando. In queste proteine c’è la transizione disordine-ordine; sono comunque nativamente non strutturate perché il loro ruolo iniziale è quello di legare un ligando, e questo ligando lo possono legare solo se hanno regioni non strutturate. L’interazione con il ligando può essere transiente o permanente; cioè possono interagire con il ligando, adattarsi e creare un complesso “che resta così”, che poi in qualche modo potrebbe essere destinatario di uno scavenger: quì potremmo collocare una delle varie ipotesi di funzione della proteina prionica in cui in una regione non strutturata siti forti vanno ad interagire con ioni Zn++ e Ca+ : evita che la alta concentrazione di ioni bivalenti liberi possa danneggiare la cellula.
proteine che a seconda del partner con cui interagiscono, modificano il loro folding e quindi svolgeranno,in ultima analisi, una funzione diversa. L’interazione con ligandi diversi induce nella proteina una modifica conformazionale diversa facendo svolgere funzione diverse che sono determinate dal legame col ligando. (proteine camaleonte).
Proprietà
Caratteristiche
Alto contenuto di aa. polari e carichi negativamente.
sono altamente ridondanti prolina, lys polari, ac. glutammico. Conferiscono una repulsione elettrostatica reciproca e che li mantiene in una conformazione aperta.
Basso contenuto di aa. idrofobici;
sono poco presenti trp, tyr, cys. consente alla catena polipeptidica di stare in una conformazione aperta proprio perché questi di fatto non consentono la formazione di patch idrofobici.
Non hanno attività enzimatica
Perchè il sito attivo dell’enzima deve avere il cosiddetto core idrofobico e l’allineamento corretto degli orbitali degli atomi.
Sono estremamente sensibili a proteolisi e per questo hanno un turnover rapido
Sicuramente la proteolisi è una modalità di regolazione più sicura. il fatto che le proteine regolative IUP sono sensibili alla proteolisi evita che determinate proteine che quest’ultime regolano positivamente possono restare a regolare costitutivamente
Funzioni
la “non struttura” è già funzionale perché interagisce col ligando
Interazione col DNA, RNA e altre proteine
Funzione di scaffold.
capacità di organizzare queste strutture aperte come se fossero tante esche, che consentono l’interazione con differti proteine binding, e quindi di evolvere risposte diverse.
Funzione di riconoscimento
Capacita di scrittura, lettura e cancellazione di modifiche post-traduzionali
Una struttura aperta più facilmente consente che modifiche post-traduzionali combinazioni possano realizzarsi. In una struttura “chiusa” c’è un numero limitato di aa che possono diventare substrati per reazioni di fosforilazione, acetilazione, metilazione. Una struttura aperta, invece, rende accessibili una serie di modifiche post-traduzionali. La “non struttura” è un buon sistema per risolvere il problema della densità proteica; vengono moltiplicate le funzioni mantenendo costante il “basso numero proteico”. È un’amplificazione della modalità di regolazione. Quindi:
capacità di scrittura: maggiore accesso di modifiche post-traduzionali.
Capacità di lettura: amplificazione della regolazione attraverso combinazioni diverse di modifiche post-traduzionali.
Capacità di cancellazione: reversibilità delle modifiche post-traduzionali.
Proteine camaleonte
abbiamo tante strutture che si originano dalla stessa catena, ma che possono svolgere tante funzioni. le modifiche post-traduzionali della proteina, a seconda di quali residui verranno fosforilati, questi saranno riconosciuti da proteine binding diverse, si parlerà quindi di proteine camaleonte.
alfa sinucleina
L’ α-sinucleina è per eccellenza una proteina camaleonte, è in grado di modulare la sua struttura in rapporto alle proteine con cui interagisce.
Proteine moonlighting
abbiamo una struttura che può svolgere più funzioni
Aconitasi
è un enzima contestualizzato all’interno del ciclo di krebs a livello mitocondriale ma dall’altra parte è una proteina sensore del ferro quando è collocata nel citosol. la struttura è identica ma i ruoli sono differenti. . La doppia funzione allora viene spiegata dal fatto che probabilmente quando deve fare da sensore per il ferro si trova nel citosol e si trova probabilmente in uno stato in cui non ha legato il ferro, nel momento in cui fa da sensore e acquisisce il ferro viene trasferita nel mitocondrio dove questo enzima usa il ferro come cofattore. Quindi la sua funzione non dipende da una variazione molto forte della sua struttura ma in questo caso dipende dalla compartimentazione che però è gestita proprio da quella che è una delle due funzioni ovvero di sensore per il ferro. Se il ferro non c’è resterà compartimentata nel citosol e non potrà fungere da enzima della via del ciclo di krebs perché per essere tale deve esser l’oloenzima, cioè deve contenere il ferro legato.
p21
a seconda della sua localizzazione, può essere un inibitore o un attivatore della Cdk.
Esempi
Chaperon
sono IUP, devono essere IUP per poter svolgere il loro ruolo;
p53
è una IUP, in cui le modifiche post-traduzionali inducono una transizione disordine-ordine