La proteina ha un N-terminale con una regione anfipatica, una coda acilica C-terminale con delle tirosine e serine, ma all’interno ha una regione il dominio NAC e al suo interno vi è una sotto-regione che ha la caratteristica di poter dare origine all’aggregazione, quindi questa regione rappresenta il punto di debolezza. Questa regione può decidere in rapporto alle condizioni, ecc se questo intermedio deve diventare α-sinucleina canonica che poi potrà correttamente andare a stabilizzare la membrana della vescicola, o comincia ad intraprendere quel percorso che lo porta verso la formazione β. nel momento in cui si forma si ha la loss of function, monomero che transita che diventa intermedio misfolded e questo può andare verso la formazione degli oligomeri, diventa ricco in foglietti β, protofibrille, fibrille, corpo di lewy e morte cellulare. chaperoneopatia : un’alterazione delle Hsp, che vanno a monitorare questo evento. le protofibrille dell’α-sinucleina quando si vanno a collocare nei corpi di lewy, queste passano verso l’interazione delle chaperon che le mantengono nella conformazione non tossica; ma se le chaperon non sono disponibili abbiamo questo passaggio. I corpi di lewy possono rappresentare le fibrille amiloidi extracellulari, quel deposito che cercava di neutralizzare la funzione tossica, mentre questa di per sé potrebbe essere data dalle strutture oligomeriche. i geni che troviamo mutati nel Parkinson (soprattutto familiare) oltre a PARK1 e l’α-sinucleina, abbiamo PARK2 che codifica per la parkina e il gene PARK5 che codifica per un’ubiquitina idrolasi. La parkina è un’E3 ligasi, l’ubiquitina idrolasi è l’enzima che degrada la catena di poli-ubiquitina. Quando la catena polipeptidica poliubiquitinata viene riconosciuta dal proteosoma, si stacca dalla proteina. L’ubiquitina è una proteina costitutiva della cellula quindi la catena di poliubiquitina che è staccata per intero diventa substrato della parkina idrolasi che stacca i singoli monomeri della catena di poliubiquitina in maniera tale da ricostituire il pool di ubiquitina libera. Il processo di ubiquitinazione necessita di una polimerizzazione, non è una catena già integra. Per cui quando si ha una mutazione che non fa funzionare l’ubiquitina idrolasi la catena di poliubiquitina rimane tale. Di conseguenza le proteine non possono essere poliubiquitinate, non possono essere avviate a degradazione proteosomale e dunque si ha un aumento della concentrazione che di per sé potrebbe favorire lo switch perché l’aumento della concentrazione (con stress ossidativo, ecc) crea quel danno che porta alla neurodegenerazione. Dunque l’accumulo delle proteine non ubiquitinate che non possono essere degradate porta all’aggregazione spontanea dell’α-sinucleina. Se l’α-sinucleina incrementa la sua forma patologica fibrillare, va a bloccare l’attività del lisosoma, questa si accumula e quindi porta alla morte cellulare.