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Sang (Hématopoïèse : processus par lequel les éléments figurés du sang…

- - - - Si on met en culture des cellules isolées à partir de la moelle osseuse on remarque que ce sont des CFC (Colony-Forming Cell) car on obtient des colonies composées d'un type de cellule ou bien des colonies composées de cellules différentes
  - - - Cellules réticulaires
      - Macrophages permettent de détruire les cellules sanguines anormales
      - Adipocytes
      - Capillaires sinusoïdales : capillaires sanguins de plus grand calibre, les cellules sanguines formées partent dans la circulation par là
    - - Précurseurs des éléments figurés
  - - - Proérythroblaste : euchromatine et nucléoles bien visible + grand nbre de ribosome (cytoplasme basophile) --> très actif dans la production de protéines (hémoglobines)
        
        Après 2 divisions, on obtient une Erythroblaste basophile : la chromatine est + condensée et le cytoplasme est toujours basophile
        
        Après 2 divisions, on obtient un Erythroblaste polychromatophile : chromatine + condensée & le cytoplasme fixe à la fois le colorant basique (ribosome encore en grande quantité) et le colorant acide (hémoglobine en grande quantité)
        
        Erythroblaste ortochromatophile/acidophile : noyau extrêmement dense [pycnotique] (inactif) & cytoplasme acidophile à cause de l'hémoglobine en grande quantité et la baisse de la quantité de ribosomes
        
        Après expulsion du noyau, on obtient un réticulocyte : les organelles sont toujours présents mais équipé totalement --> part dans la circulation par les capillaires sinusoïdales --> présent à 1% dans composition en globules rouges du sang & biomarqueur de l'érythropoïèse (si très présent, bcp de production de globules rouges)
        
        1 jour plus tard, les organelles sont éliminé et on obtient un Erythrocyte mature Erythrocyte
  - - - Les changements entre ces cellules pluripotentes ne sont pas vraiment identifiables sauf par les différences d'expression des gènes
  - - - Mégacaryoblaste procède à des endomitoses (les chromosomes se dédoublent mais le noyau non) puis se différencie
        
        Mégacaryocyte : [>100µm] et noyau plurilobé et polyploïde (16-32N); la cellule est placée à côté des capillaires sinusoïdales afin d'y déverser un ruban de plaquettes, plus la cellule est grande, plus elle peut produire de plaquettes Plaquettes
  - - - Myéloblaste : commence à produire des granules azurophiles/primaires --> cytoplasme basophile + nucléoles visibles
        
        Promyélocyte : continue la production de granules azurophiles+ nucléoles visibles
        
        Myélocyte éosinophile
        
        Après 3 divisions cellulaires, Métamyélocyte éosinophile : noyau bcp plus dense & production de granules azurophiles diminue
        
        Eosinophile Granulocyte éosinophile
        
        Myélocyte basophile
        
        Après 3 divisions cellulaires, Métamyélocyte basophile : noyau bcp plus dense & production de granules azurophiles diminue
        
        Basophile Granulocyte basophile
        
        Myélocyte neutrophile
        
        Après 3 divisions cellulaires, Métamyélocyte neutrophile : noyau bcp plus dense & production de granules azurophiles diminue
        
        Neutrophile (1/3 de granules azurophiles) Granulocyte neutrophile
        
        Début de la production de granules spécifiques qui permet la différenciation
        
        Les métamyélocytes n'ont pas fini leur lobulation mais peuvent être mobilisés si on produit beaucoup de granulocytes (signe d'une infection)
  - - - Promonocyte
        
        Monocyte Monocyte
        
        Les monocytes peuvent ensuite se différencier dans d'autres tisuus du corps (macrophage, cellules dendritiques, cellule de Kupffer)
  - - - Prolymphocyte
        
        Lymphocyte immature
        
        Migration dans le thymus puis sélection +/- Lymphocyte T mature Lymphocyte T mature
        
        Après une sélection +/- Lymphocyte B mature Lymphocyte B mature
        
        Pour produire leur récepteur, les lymphocytes vont utiliser un système de recombinaisons génique à partir de plusieurs séquences de son génome (ce qui permet d'obtenir de combinaisons de récepteurs presque infini)
        
        MAIS certaines séquences produites ne fonctionnent pas, le lymphocyte va donc exprimer son récepteur à sa surface (sélection positive) si ne fonctionne pas il refait la recombinaison génique pour produire un autre récepteur et si ne fonctionne toujours pas, il est détruit
        
        on vérifie que le récepteur ne reconnaît pas récepteurs de son propre organisme (sélection négative) si oui il est détruit.
- - - - Il y a 1000x plus d'érythrocytes (E12.L-1) que de leucocytes (E9.L-1) et 10x plus que de plaquettes (150-400E9 --> varie selon les individus et appareils de mesure). Si comptage manuel, mesure en nbre.mm-3 [divisé par 10^6]
- - - - Tailles anormales : >9µm = macrocyte; <6µm = microcyte; Anisocytose = mélange d'érythrocytes de tailles normales et de tailles anormales
  - - - Incapacité à maintenir forme biconcave entraîne la destruction du globule rouge MAIS possibilité de se déformer temporairement pour passer à travers des plus petits capillaires [diamètre = 3-4µm]
  - - - En cas d'oxydation du Fe2+ (ferreux) en Fe3+(ferrique), la capacité à fixer de l'hémoglobine (devenue méthémoglobine) est fortement diminuée --> globules rouges possède enzymes réductrice (Diaphorase [NADH-cytochrome b5 réductase]) qui vont protéger les globules rouges des péroxydes dangereux en réduisant la méthémoglobine en hémoglobine
        
        La mutation récessive du gène codant pour la diaphorase entraîne l'apparition d'une méthémoglobine congénitale --> cyanose : l'enfant a un aspect bleuâtre car les tissus sont mal oxygénés
  - - - Nombre insuffisant de globules rouges
        
        Anémie hémolytique : destruction des globules rouges (hémolyse) excessive
        
        Anémie aplasique : baisse de la production de cellules rouges (cancer moelle osseuse, exposition aux rayons ionisants, aux produits toxiques)
        
        Anémie hémorragique : après une hémorragie aigue
      - Diminution de la teneur en hémoglobine
        
        Anémie pernicieuse (Maladie de Biermer) : carence en vitamine B12(due à une malasbsortption [due à une gastrite atrophique auto-immune]) essentiel pour la formation des précurseurs des globules rouges et pour la division cellulaire --> globules rouges grandissent mais ne se divisent pas --> macrocytes
        
        Anémie ferriprive : manque de fer dans l'organisme --> moins de production d'hémoglobine dans le globule rouge --> microcytes
      - Thalassémie : absence/forte réduction de synthèse d'une sous-unité de l'hémoglobine
      - Anémie falciforme (Drépanocytose) : mutation ponctuelle de la chaine bêta de l'hémoglobine --> cellule prend une forme de faucille pouvant s'agréger et entraver la circulation dans les vaisseaux sanguins + les globules rouges se désagrègent rapidemment
        
        50 millions de porteurs de la mutation dans la monde surtout en Afrique subsaharienne, Moyen-Orient, même localisation que la malaria/paludisme --> sélection naturelle car les porteurs de la mutation ont un avantage vis à vis des conséquences neurologiques de l'agent pathogène de la malaria
    - - Polycythémie secondaire (adaptation physiologique) : lorsque le corps ressent un manque à long terme en oxygène (séjour en haute altitude par exemple) il va augmenter la production de globules rouges (pas autant que pour polycythémie primaire) pour oxygéner au mieux l'organisme
      - Polycythémie artificielle : dopage sanguin dans le but d'augmenter l'oxygénation
      - Polycythémie primitive (Maladie de Vaquez) : hématocrite > 0,8 (production élevée de globules rouges) le plus souvent due à la mutation de la protéine kinase JAK2 (qui active la production de globules rouges en présence d'érythroprotéine) qui est en permanence activée même sans érythroprotéine
- - - - Sérotonine
      - ADP
    - - Enzymes lyosomiales
    - - Protéines spécifiques des plaquettes
      - PDGF stimule le processus de cicatrisation (réparation des vaosseaux)
      - Protéines impliquées dans la coagulation
- - - - Les modifications des combinaisons des protéines d'adhésion s'exprimant sur la membrane des cellules endothéliales (en fonction de l'infection/inflammation) permettent d'obtenir un recrutement préférentiel des leucocytes
        
        Dans la plupart des inflammations aiguës, les neutrophiles quittent les vaisseaux en premier, puis monocytes + leucocytes mobilisés l'organisme accélère leur prolifération (nombre peut doubler en quelques heures = hyperleucocytose [détecté dans les analyses sanguines])
    - - Si il y a des défauts génétiques dans l'expression des intégrines à la surface des leucocytes, ceux-ci ne peuvent adhérer aux vaisseaux sanguins et donc effectuer la diapédèse et se rendre sur le lieu de l'infection/inflammation --> Leucocyte Adhesion Deficiency (LAD)
  - - - Monocytes (2-8%) [18µm ou + & 1/2 vie : qq mois dans la circulation]
        
        Noyau excentré et un cytoplasme riche en organelles (légèrement + basophile que les autres leucocytes)
        
        Monocyte = précurseur des macrophages, histiocytes, cellules dendritiques, celluel de Kuppfer [foie] et ostéoclastes
      - Lymphocytes (25-40%) [lymphocytes circulants ne représentent qu'une faible fraction de tous les lymphocytes car la plupart sont dans les tissus lymphoïdes]
        
        Lymphocyte inactif [5-8µm & 1/2 vie : jours à années]
        
        Le noyau très dense occupe 90% du volume de la cellule + qq mitochondries
        
        Lymphocyte B (15%) produits dans la moelle osseuse (bourse de Fabricius chez oiseaux, si on effectue une ablation --> incapacité à produire des anticorps ou immunoglobines
        
        Chaque lymphocyte possède un récepteur B unique qui lui permet de détecter un antigène spécifique. En présence d'un antigène, le lymphocyte adapté est activé ce qui entraîne sa prolifération (expansion clonale [clones possèdent tous des récepteurs B correspondant à l'antigène]) puis ils sont différenciés
        
        Les plasmocytes possèdent un noyau beaucoup moins dense et un cytoplasme plus vaste, un RER très développé de même pour l'appareil de Golgi, ceci permet la production en masse d'anticorps (Immunoglobines (1k/sec) qui vont venir se fixer sur les antigènes correspondant à l'anticorps produit
        
        Les immunoglobines sont formès de 2 chaînes lourdes et 2 chaînes légères variable possèdent une partie spécifique à chaque classe d'immunoglobines (domaine Fc) et de 2 domaines reconnaissant l'antigène (Fab)
        
        Classes d'immunoglobines
        
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        Les cellules mémoires vont rester dans les organes lymphoïdes pendant plusieurs année afin de pouvoir réagir plus rapidement en cas d'une 2e exposition à cette antigène
        
        Lymphocytes T produits dans la moelle osseuse et migrent vers thymus pour compléter leur différenciation & possède un recepteur T unique (différent de celui des lymphocytes B) spécifique à un marqueur spécifique sur la membrane des cellules (CD4, CD8, CD25)
        
        Lymphocyte T cytotoxique (CTL)/CD8 : tue cellules tumorales/infectées par sécrétion de perforines (s'insèrent dans la membrane de la cellule et l'entrée d'eau dans le cellule entraîne la lyse de cette cellule) & granzymes (protéase qui va déclencher un programme d'apoptose --> mort de la cellule)
        
        Lymphocyte T régulateur (Treg) : prévient l'activation du système immunitaire contre les consituants de son propre organisme --> prévient maladie autoimmunes
        
        Mutations sur le gène codant pour le facteur de transcription FoxP3 (normalement exprimé par les LTreg) entraînent le syndrome IPEX (Immuno-dysregulation Polendocrinopathy auto-immune Entheropathy X-linked) chez les nouveaux-nés mâle (car sur KX donc mutation forcement dominante), développement de pathologies auto-immunes sévères --> rapidement fatale pour le nourrisson
        
        Lymphocyte T helper/auxiliaire/CD4+ : sécrètent des interleukines qui vont permettre d'aider dans leur fonction les lymphocytes B, T et les macrophages
        
        Lymphocytes T auxiliaires = cibles du VIH qui va lyser la cellule quand il va se multiplier --> la réaction immunitaire est stoppée lorsque le taux de lymphocyte TCD4 est trop bas --> SIDA
        
        Les cellules présentatrices d'antigène (macrophage/cellules dendritiques) peuvent exprimer à leur surface (grâce au complexe majeur d'histocompatibilité de type 2) l'antigène de pathogène phagocyté à leur surface, il va alors être reconnu par le lymphocyte helper correspondant par son récepteur CD4, ce qui active sa fonction
        
        Lymphocytes "Null"
        
        Cellules souches (lymphocytes en puissance)
        
        Natural killers (NK) font partie du système immunitaire inné, capable de reconnaître cellules cancéreuses/infectées et de les détruire (granules sécrétant perforines et granzymes) si elles n'expriment pas les protéines de l'histocompatibilité spécifique à l'organisme
    - - Eosinophiles (1-5%) [12-17µm & 8-12 jours de 1/2 vie]
        
        Quantité dans le sang varie au cours de journée (abondant le matin et le reste de la journée) + augmente en cas de maladies parasitaires & dans tissus spécifiques en cas de réactions allergiques + diminue par hormones corticostéroïdienne
        
        Noyau formé de 2 lobes & chromatine très condensée + RER et Golgi peu développés --> peu active dans la synthèse de protéines + du glycogène afin de produire de l'énergie
        
        Granules spécifiques : éosinophile (éosine chargée négativement [couleur rose/orange]), de grande taille + possède un agrégat de Major Basic Protein (P.I de 11 : très basique car formé principalement d'arginine) formant le cristalloïde (partie plus dense au centre des granules)
        
        Protéine basique principale (+50% de la composition de la granule) contribue principalement à la destruction des vers parasites
        
        Protéines cationiques
        
        Péroxidase
        
        Hydrolases permettant d'hydrolyser les protéines des objets phagocytés
        
        Histaminases permettent d'inactiver les histamines et donc de jouer un rôle d régulation de la réponse inflammatoire et allergique
        
        Fonction le plus importante = attaque des vers parasites (plathelminthes & némathelminthes) --> les oésinophiles s'attenchent à la membrane du parasite et relâchent leur granules dans l'environnement afin de détruire le parasite)
        
        Activité phagocytique dirigée vers les particules opsonisées par des IgE car les éosinophiles possèdent des récepteurs à basse affinité FcepsilonRII (la liaison entre le recepteur et son ligand n'est que temporaire)
      - Basophiles (0-1%) [14-16µm & 1/2 vie incertaine]
        
        Noyau formé de 2 lobes & chromatine très condensée
        
        Granules spécifiques de grande taille pouvant masquer le noyau(fixent des colorants basiques)
        
        Histamine et autres substances vasoactives
        
        Héparine = GAG anticoagulant
        
        Facteurs mobilisant les autres leucocytes
        
        Fonction principal des basophiles est probablement de combattre des parasites + pourraient participer à la coordination de la réponse inflammatoire
        
        Possèdent des récepteurs à haute affinité pour les IgE (FcepsilonRI) : les IgE vont venir se fixer de manière permanente sur la membrane des basophiles, si un antigène reconnu par les IgE vient s'y lier, le basophile déclenche la dégranulation afin de le détruire
      - Neutrophiles (40-70%) [12-14µm de diamètre & 6h à quelques jours de 1/2 vie]
        
        Noyau formé de 3-5 lobes (chromatine très condensée; chez les femmes le K X inactif et condensé est très visible = "drumstick") + RER et Golgi peu développés (presque pas de synthèse de protéines [déjà presque toutes les protéines pour le fonctionnement de la cellule à sa formation) + présence de glycogène afin de produire de l'énergie en milieu faible en oxygène (zones tissus endommagés
        
        Granules
        
        Azurophiles (la Myélopéroxidase fait précipiter cristaux bleuté [azur])/lyosomes/Primaires
        
        Hydrolases
        
        Lysozyme : possède une activité de dégradation des bactéries
        
        Myélopéroxidase
        
        Spécifiques/Secondaires
        
        Collagénase
        
        Lysozyme
        
        Gélastinease
        
        Lactoferrine : capable de se lier au fer nécessaire à la prolifération des bactéries (effet bactériostatique)
        
        Phagocytose
        
        Opsonisation de la bactérie : Le recouvrement de la membrane des bactéries par les opsonines (anticorps + complément C3b)--> va favoriser la phagocytose car le neutrophile possède des récepteurs réceptifs des opsonines
        
        Formation de phagosome : le neutrophile va enfermer la bactérie opsonisée dans une vacuole formée par fusion de protrusions membranaires (psesudopodes)
        
        Fusion des granules avec le phagosome va entrainer la dégradation des bactéries + la détection de la fMLP [formyl-Met-Leu-Phe] (peptides issus de la dégradation des bactéries) par des récepteurs spécifiques exprimés par le membrane du neutrophile va déclenché une réaction en cascade dans le neutrophile qui va stimuler la phagocytose
        
        La réaction en cascade va mener à l'activation de la NADPH oxydase qui va générer des ions superoxyde O2- qui vont réagir avec de l'eau afin de produire de l'eau oxygénée (toxique pour les bactéries) que la myélopéroxydase contenue dans les granules va faire réagir avec des ions chlorures afin de former de l'acide hypochloreux (également très toxique pour la bactérie) et ainsi accentuer la phagocytose
        
        Si défaut génétique empêchant la synthèse NAPDH oxydase --> Maladie granulomateuse chronique : infction bactérienne à répétition au niveau des muqueuses car le phagocytose est inefficace
        
        Après la phagocytose, le neutrophile ne peut plus reproduire de granules et meurt