МикроРНК:
Считываются с собственных генов.
Большинство микроРНК комплементарны мРНК-мишени не полностью, а лишь в seed region.
Подавляют трансляцию мРНК-мишени ИЛИ активируют её разрушение.
Функции — регуляция генов-мишеней.
Считается, что микроРНК способны управлять экспрессией до 30% всех белок-кодирующих генов [2,4,11]. Тем самым эти малые нкРНК регулируют многие процессы жизнедеятельности клеток: пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и др. И малым и длинным некодирующим РНК свойственна тканеспецифичная экспрессия, когда каждый отдельный тип нкРНК преобладает в какой-либо одной ткани организма [4]. Так, miR-1 чаще других микроРНК встречается в мышечной ткани, в том числе и в сердце, а miR-122 с большей вероятностью обнаружится в гепатоцитах [11]. Нарушения экспрессии нкРНК сопровождают многие заболевания, в том числе онкологические и наследственные, хотя в большинстве случаев неясно, является ли изменение экспрессии причиной или следствием болезни [2]. К изменению уровня экспрессии — то есть снижению или усилению синтеза микроРНК- могут приводить внешние факторы, например, ионизирующая радиация или воздействие перекиси водорода [11]. Под их воздействием или спонтанно могут происходить мутации генов микроРНК, химические модификации ДНК и гистонов, активация генов транскрипционными факторами [4]. Всё вышеперечисленное способно нарушать экспрессию микроРНК, вызвать увеличение или снижение количества молекул микроРНК в клетке, ослабление или усиление экспрессии мРНК-мишеней, а также может привести к появлению новых мишеней у микроРНК. Такие клеточные процессы могут отразиться и на здоровье человека – от появления незначительных особенностей фенотипа до развития тяжёлых болезней [2].
Взаимосвязь нарушений экспрессии нкРНК со различными заболеваниями настолько актуальна и интенсивно исследуется, что этой теме посвящают не только отдельные статьи, но и целые выпуски журналов (например, выпуск Journal of Human Genetics от января 2017 под названием «Dysregulated Non-coding RNAs and Human Diseases: A Fine-Tuner Changes into a Confuser»).
Перечислим лишь несколько примеров доказанной взаимосвязи нкРНК и заболеваний.
Делеция гена miR-17 вызывает дефекты роста и развития скелета. Мутация, затрагивающая seed region miR-96 вызывает наследственную прогрессирующую потерю слуха, а аналогичное повреждение гена miR-184 приводит к развитию наследственного кератоконуса, которому предшествует полярная катаракта [16]. Нарушение экспрессии некодирующих РНК (микроРНК и длинных нкРНК) обнаружено при злокачественных опухолях, поражениях сердечно-сосудистой системы, нейродегенеративных процессах [17,18]. К примеру, при миодистрофиях Дюшенна и Беккера изменяется уровень сразу нескольких микроРНК — miR‑146b, miR‑155, miR‑214 и miR‑221/222. Показана ассоциация miR‑155 и гипертонии, miR‑17, miR‑20а и легочной гипертензии, а также изменение экспрессии таких длинных нкРНК, как aHIF, ANRIL, KSNQ10T1, MIAT и MALAT1 при инфаркте миокарда [4,16,18].
Некоторые регуляторные нкРНК могут функционировать как онкогены — усиление их экспрессии ассоциировано со злокачественным перерождением, пролиферацией и миграцией опухолевых клеток. Как правило, в таком случае эти нкРНК подавляют экспрессию генов-супрессоров опухоли. Например, избыточный синтез miR-21, наиболее известной и изученной онкогенной микроРНК, ингибирует экспрессию PDCD4 – белка, стимулирующего апоптоз («запрограммированную смерть») раковых клеток. Другие микроРНК способны играть роль опухолевых супрессоров и подавлять другие онкогены. Пример — miR-34, которая останавливает пролиферацию, блокируя регуляторы клеточного цикла, и стимулирует апоптоз [4,16,18,19]. Механизмы действия онкогенных и онкосупрессорных микроРНК и длинных нкРНК показаны на Рисунке 5.