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Maduración de Linfocitos T y B (Citocinas participantes y factores de…
Maduración de Linfocitos T y B
Citocinas participantes y factores de transcripción
Citocinas
Ligando Flt-3
Expansión de cel. progenitora temprana. Celulas pre-B.
IL-6
Estimulación de cel. progenitora, producción de Ig en cel.B
IL-9
Crecimiento de precursores, activación de subtipos LT. Estimula el crecimiento y la diferenciación de células B.
IL-13
Proliferación, diferenciación de cel. B
IL-10
Activación, diferenciación de LB, producción de citocinas de cel.B
IL-14
Inducción y proliferación de LB
IL-2
proliferación y diferenciación de
células T y B; activa células nk
IL-15
Activación y crecimiento de cel. B y T, NK
IL-5
Estimula el crecimiento y la diferenciación de células B
Factor de crecimiento transformante β
(TGF-β)
Inhibe el crecimiento, la diferenciación y la función de varios tipos de células, incluso células T y B,
IL-12
Factor importante en la inducción de la diferenciación del subgrupo TH1 de células T
auxiliares
BAFF(factor activador de células B de
humano).
Factor de diferenciación y
supervivencia para células B inmaduras.
Factores de Transcripción
PU.1
indispensable para el desarrollo de las
líneas linfoides y mieloide a partir de las "stem cells"
Ikaros
no influye en el desarrollo
de células mieloides y eritrocitos, pero su ausencia impide la diferenciación de los linfocitos B y T
Aiolos
se expresan tempranamente, a bajos niveles, en las células B y T precursoras y progresan en estadios de diferenciación posteriores como lo son los linfocitos PreB y las células T doble positivas
GATA-3, Lef-1 y Tcf-1
interfieren en el desarrollo de
los linfocitos T en sus primeros estadios de diferenciación
Egr-1
Interactúa a nivel de células T CD8-, CD4-, llevando a la expresión del doble estado positivo CD8+, CD4+
LKLF
un rol importante en la transición células CD4+, CD8+ a células CD4+ y células CD8+
E2A
La falta de expresión de esta
proteína detiene el desarrollo de las células B al comienzo de la diferenciación
PAX-5 (BSAP)
su ausencia inhibe el desarrollo de los linfocitos B
EBF-1
factor regulador de los linfocitos B
Marcadores Fenotipicos durante las Fases de Maduración
Linfocitos T
Corteza Timica (Desarrollo de Timocito Temprano)
CD4−CD8− (DN)
DN1
Migración al timo
De la Médula osea al timo
c-kit (CD117)++, CD44+, CD25–
DN2
Corteza Subcapsular
Reordenamiento de cadena TCRγ, δ y β; compromiso hacia línea de células T
Célula T γδ;
pocos cambios
adicionales en
el fenotipo de
superficie
c-kit (CD117)++, CD44+, CD25+
Dn3
Corteza subcapsular
Expresión de pre-TCR; selección β
c-kit (CD117)+, CD44–, CD25+
Dn4
De la corteza subcapsular a la corteza
Proliferación, exclusión alélica de locus de cadena β; empieza el reordenamiento del locus de cadena α; se convierte en timocito DP
fase final de su etapa de desarrollo
maduran directamente hacia timocitos CD4+CD8+ DP
Selecciones positiva y negativa
CD4 o CD8 (positivo único, sp) 1er ronda
c-kit (CD117)low/–, CD44–, CD25–
Médula
tímica
selección negativa contra antígenos propios
CD4 o CD8 (positivo único, SP)
Salida del timo, migración y localización en tejidos
Linfocitos B
Por etapas de desarrollo
Pre- Pro B
IL-7R (baja), B220 (CD45R) +
Pro-Temprana
c-Kit (bajaI), IL-7R (baja/+), CD19+, B220 (CD45R)+
Pro Tardia
c-Kit (baja), IL-7R+, CD25+/-,CD19+,B220(CDR)+
Pre Grande
IL-7R+, CD25+, CD19+, B220(CD45R)+
Pre Pequeña
IL-7R+, CD25+, CD19+, B220(CD45R)+
B Inmadura
IL-7R+, CD25+, CD19+, B220(CD45R)+
B Madura
Coexpresion de IgM e IgD
Competencia funcional
Mecanismos de Generación de la Diversidad en los Receptores para Antígeno
Linfocitos T
Reconocimiento antigenico mediado por complejos peptido-MHC
Reconocidos a su vez por el TCR
Genes determinantes: en cromosoma 14 y 7
Presencia de segmentos génicos específicos: V, J, C y D
Funcionales por: reordenamiento del ADN que pone en continuidad segmentos génicos V(D)J escogidos
Proceso de recombinación
implica la selección de un gen V, un segmento J y uno D cuando está presente en cada linfocito
Reorganización de los genes TCR
Relacionado con etapas de maduración y crecimiento de células T
Pro- T :reordenan los genes
que codifican la cadena β del TCR, por recombinación mediada por la V(D)J recombinasa. Exclusión alélica
Pre- T: Formación del complejo pre-TCR, continua reordenamiento de cadenas
Timocito doble positivo: Expresión completa de TCR
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Linfocitos B
secuencias señal de recombinación (RSS)
Que son reconocidas por enzimas recombinasas
Cerca de genes regionales V, D y J
Secuencia de un hepatamero, espaciador, nonamero. En el lado 3' (secuencia abajo) de una región V y en el lado 5'
(secuencia arriba) de la región J
Recombinación solamente de RSS no idénticas
Determinan recombinación somática de segmentos V-J o VDJ
Genes Activadores de la
Recombinación 1 y 2 (Rag1 y Rag2
Reconocimiento secuencial de RSS y escisión del DNA
Formación de "bucle" estructural
Proteínas relacionadas con ruptura del bucle, alineación de extremos, adición de nucleotidos al azar y unión de cadenas
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Diversidad Combinatoria
diferentes combinaciones de segmentos V, D y J en
diferentes clones de linfocitos
limitada al numero de secuencias
Diversidad de Uniones
cambios
en la secuencia de nucleótidos en las uniones de los segmentos V, D y J
Casi ilimitada
Por eliminación de nucleotidos
Adición al azar de nucleotidos
Extremos cohesivos rellenos con "nucleotidos P"
secuencia de nucleótidos en la zona V(D)J
Por mecanismos de recombinación, BCR es muy diferentes entre clonas
Las zonas de las uniones
constituyen la zona más variable de las CDR (CDR3), y es la más importante para el reconocimiento del antígeno.