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INIBITORI DI SINT PROTEICA (AMINOGLICOSIDICI (INDESIDERATI (NEFROTOX;…
INIBITORI DI SINT PROTEICA
AMINOGLICOSIDICI
super utilizzati ma solo intra ospedalieri o al max con infermiere che va a domicilio.
possono essere naturali o semisintetici
più usati sono
Streptomicina
e
Gentamicina
sono composti grossi, polari e super idrofili e batteriocidi
MECCANISMO
provocano errata lettura di mRNA, per cui si ha
1) blocco sint proteica
2) terminazione prematura di sintesi proteica=>ottieni proteine tronche e inutili
3)prod proteine sbagliate ma che vanno a loro posto, portando a morte microrgansimo
MECCANISMI DI RESISTENZA
difetto di penetrazione nella parete:
Per avere effetto deveono entrare, ma sono idrofili e grossi per cui sfruttano trasportatori. MA
-se manca trasportatore, oppure se muta sti farmaci sono inutili.
-perdipiù se non c'è O2, o se ci sono troppi Ca, Mg, H non funzionano sti benedetti trasportatori! ==>IN ASCESSI NON FUNZIONANO!
microbo esprime
enzimi metabolizzanti
mascheramento
siti di legame
per cui AZIONE solo su G- (specie gli aerobi) e
S.Aureus
CINETICA
SOMMINISTRAZIONE ev, im, inalatoria. orale solo per
effetto topico
DISTRIBUZIONE idrofili, grossi==>distrbuiscono solo a fluidi extracellulari! si accumulano in endo/perilinfa, perchè entrano easy escono difficilmente. non passano BEE
SCARSO LEGAME A PROT PLASMATICHE, e PASSAGGIO PLACENTARE
molto idrofili=> NO METABOLISMO, ed ESCREZIONE RENALE (ergo nefrotox ma utilizzabile per infz urinarie)
T1/2 2.5h, ma comunque monosomministrazione
INDESIDERATI
NEFROTOX
; divisa in
fase precoce
dovuta a danno focale su orletto a spazzola, perchè AG interagiscono con alcuni enzimi. è REVERSIBILE!
fase tardiva
dovuta a internalizzazione di AG in cellule grazie a
Megalina
, che li caccia in lisosomi. AG portano a rottura di lisosoma in citoplasma, per cui hai enzimi litici ovunque==> NECROSI IRREVERSIBILE
OTOTOX
F si accumula in endolinfa e perilinfa; può essere:
vestibolare, è reversibile, si presenta con
cefalea
poi vertigini/nausea/vomito. si ha
sempre
restitutio
cocleare si presenta con
tinnito
, poi inizi a sentire meno (ma uccide prima cll che sentono alte freq, quindi dura accorgersene!)
comunque effetto dipende da farmaco usato/età/genetica/durata di terapia/associazioni con altri farmaci/Insuff Renale/etilismo
BLOCCO NEUROMUSC
AG inibiscono liberazione di AcH a livello presinaptico, e questo può arrivare a impedire respirazione e quiindi morte di pz. questo avviene soprattutto se F è somministrato per
via intraperitoneale
FATTORI PREDISPONENTI sono trattamento con anestetici/curarici/miorilassanti, Dosi di F elevate, Ipercalcemia, Miastenia Gravis
SOMMINISTRAZIONE
monodose, why? perchè nefrotox è tempodipendente (aumenta se [F] stà a lungo sopra una certa soglia) mentre effetto è [] dipendente (cioè se [F] arriva a 100 per 1 secondo è più efficace di [] di 10 per 1h) per cui monosoministrazione ti permette di avere più effetto e meno nefrotossicità (ma più ototox :cry: )
CONTROINDICAZONI **
di monodose** sono gravidanza, neonati/bimbi, insuff renale, associazione con altri F nefro/ototox
è usato (raramente) in monoterapia, o più spesso in associazione con ßlattamine, per infz gravi (terapia empirica, endocarditi, meningiti per via intratecale).
effetto topico su intestino utile per decontaminazione pre-chirurgia al TGI, oppure per infestazione elmintica (induce modifica di flora batterica che rende più difficile sopravvivenza di vermi) o anche per pz con insuff epatica (batteri producono ammoniaca! coparli tutti! :angry: )
TETRACICLINE
Ampio spettro, Batteriostatici, le più famose sono minociclina, tigeciclina (la più recente).
finiscono tutte con
-ciclina
e hanno nucleo formato da 4 anelli ciclici (ma dai?)
tra di loro hanno capacità simili di:
chelare ioni, specie Ca
gli stessi meccanismi d'azione e di resistenza
stessi effetti indesiderati
ma hanno differenza di idro/lipofilia (Tetraciclina e derivati più idrofile, minociclina più lipofila)
MECCANISMO D'AZIONE:
IN G- attraversano membrana ext grazie a porine, poi grazie a trasportatori superano membrana interna, e attaccano 30S
impedendo interazione tRNA/mRNA
portando a prod proteine tronche inutili
MECCANISMI DI RESISTENZA:
Mutazione di carrier (infrequente)
Riduzione di [] intracell per
trasportatori
inversi
tigeciclina
non ha mai dato sto problema!
prod di
enzimi metabolizzanti
mascheramento siti di legame
CINETICA
SOMM orale o e.v/intramusc. le più lipofile hanno meglio assorbimento orale e Vd e T/1/2 maggiore
ELIMINAZIONE è renale per le idrofile, epatica per le lipofile
DISTRIBUZIONE meglio per lipofile (minociclina arriva a SNC, ma essendo batteriostatici non hanno senso in meningiti)
via orale ha problema di interazione con cibi ricchi di cationi!
INDESIDERATI
:
DISTRUBI TGI: tipo ovviamente colite pseudomembr
ACCUMULO IN OSSA/DENTI s'accumulano in tessuti con Ca; se dai a bimbo <8y è irreversibile! (avrà solo colore rosso di denti tutto qua)
EPATOTOX per tutti i pz, ma varia in base a tipo di tetracicl. Particolarmente epatotox in GRAVIDANZA (per cui evitare anche per la storia dell'accumulo)
IPERSENS
FOTOTOX CUTANEA perchè si accumulano in cute (il che è utile nell'acne, per cui sono farmaci di I linea)
NEFROTOX specie per le idrofile,tossicità molto più marcata a farmaco scaduto
NEUROTOX dà vertigini
CLORAMFENICOLO
ampio spettro, costa poco ma è ultima linea perchè piuttosto TOX. batteriostatico, su alcuni batteri (N.Meningitidis, pneumoniae..) è battericida
MECCANISMO
Lega 50S e impedisce trafermiento di catena proteica da P ad A ==>blocca
transpeptidazione
RESISTENZA PER
enzimi inattivanti
riduzione di permeabilità al passaggio di F
mod di sito di legame
CINETICA
buona
biodisp orale
, è profarmaco attivato da
esterasi
in circolo, glucuroconiugato da fegato, eliminato con urine. tutti questi processi sono rallentati in neonato==>
sindr di neonato grigio
INDESIDERATI
SINDR. NEONATO GRIGIO:
vomito, cianosi, rifiuto di allattamento, ipotermia e tachipnea: neonato non ha enzimi per metabolizzare, F si accumula e interferisce con sintesi di proteine mitocondriali! per cui in neonato è controindicato
DEPRESSIONE MIDOLLARE per inibizione sintesi proteica midollare (i mitocondri hanno gli stessi ribosomi di batteri!) ovviamente ne risentono di più txt a rapida crescita (=midollo)
in realtà tutti gli inibitori di sintesi proteica potrebbero dare questi problemi, ma CF penetra meglio di tutti (insieme a
Linezolid
che infatti da pastrinopenia) in mitocondri
ANEMIA APLASTICA idiosincrasica, è dose indipendente, può comparire alla sospensione, può dare pancitopenia/linfocitopenia/piastronopenia e spesso è fatale
EFFETTI VARI nausea, vomito, diarrea, reaz ipersensibilità
MACROLIDI
RESISTENZA PER
:
trasporto all'esterno grazie a trasportatori (F nuovi non hanno di questi problemi, tipo azitro)
mod di sito di legame
prod enzimi inattivanti
MECCANISMO
inibiscono
traslocazione
legando sub 50S, e impedendo scorrimento del ribosoma su mRNA, quindi tRNA non passa mai da A a P e non ne arriva un'altro
CINETICA
somministrazione orale/ev
Discreta biodisp orale 50-80%
buona/ottima distribuzione (tranne per eritro) MA NON ARRIVANO A SNC
T1/2 3/7h per claritro, 40/68 per azitro
somministrazione orale ogni 12 per claritro, 24 per azitro, 6 per eritro (ma non si usa più)
forti INIBITORI ENZIMATICI, interferiscono molto con digossina perche ammazzano batteri che la metabolizzano
Molto usati perchè poco tossici, hanno in comune un macroanello centrale a forma di croce ma con gruppi funzionali diversi. desinenza comune è
-tromicina
(CLARITRO/ERITRO -
poco usata
/AZITRO/TELITRO -
la più recente
)
sono batteriostatici, spettro simile a PENICILINE III GRUPPO (G+/G-) ma anche intracellulari.
IMPORTANTE è l'elevata sensibiltà del
pylori
alla
claritromicina
INDESIDERATI
OTOTOX transitoria ma attenzione ad associazioni con altri farmaci
EPATOTOX soprattutto eritromicina perchè è coniugata con
estolato
per proteggerla da acidità gastrica, e da problemi di epatotox su base autoimmune
DISTURBI TGI eritromicina lega recettori di
Motilina
stimolando peristalsi
CARDIOTOX bloccano canali K=>allungano ripolarizzazione, se hai QTc lungo di tuo son cazzi
RASH CUTANEI/TROMBOFLEBITI
TELITROMICINA
SOMMINISTR orale 1vv/die, ottima distribuzione ma non arriva a SNC. metabolismo
epatico
(per 50% dal CYP3A4) potente inbitore enzimatico.
INDESIDERATI sono distrubi tgi, Colite pseudomembr, distrubi dell'accomodzione, disfunzione epatico, QT lungo
Ha spettro più ampio di altri macrolidi, perchè meno sensibile a trasportatori, stesso MECCANISMO
LINEZOLID
(unico tra gli
oxazolidinoni
)
MECCANISMO:
inibisce assemblaggio di ribosoma, 30S/50S non si assemblano.
possibili causa di RESISTENZA è la
mutazione del sito di legame
, in realtà sono solo alcuni ceppi di aureus
batteriostatico, su
streptococchi
batteriocida, ben tollerato, farmacocinetica molto favorevole
INDESIDERATI
Disturbi TGI se per os (ma mai colite pseudmomembr!)
rash
cefalea perchè passa BEE
mielosopressione (in genere piastrinopenia!
solo per G+ (come vancomicina/teicolpl) ma è costosissimo e ha poche resistenza=> lo usi solo su batteri resistenti a tutto il resto! molto efficace su tubercolosis
CINETICA:
somministrazione orale o EV
Ottima biodisp orale
T1/2 4/6h
buona distribuzione, arriva a snc ([F]in liquor 30% [F]plasmatica però è BATTERIOSTATICO!
tende a concentrarsi a livello
polmonare
(con [] 4/5 vv> di plasma)
metabolismo
non enzimatico
==>no interazioni!
eliminazione renale sia in forma immodificat che per metaboliti