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IMMUNOSOPRESSORI (CICLOSPORINA A (EFFETTI INDESIDERATI (ENTERO/GASTROTOX…
IMMUNOSOPRESSORI
FISIOLOGIA
APC attivata espone in classe II (solo apc vere, ogni altra cellula può esporre ma in cl I) e viene legata da Tcell CD4. queste si attivano se
-trovano IL1
-Legano APC
-C'è interazione CD3 (che sta su Tcell) e recettore
una volta attivi, TCD4 producono IL2 e altre, e esprimono i rcettori per IL2 e altre (ergo il2 ha azione anche autocrina). dopodich+ cd4 serve per orchestrare risposta, perchè:
- ha ruolo in fomrazione di CD8 (Citotossici)
- attiva e fa proliferare plasmacellule
FARMACOLOGIA
TARGET in ordine d'intervento:
- mascherare ag di organo trapiantato=>impossibile
- GC impediscono prod di IL1
- anti CD3
- impedire attivazione di Tcell (=prod IL2)=> ciclosporina, tacrolimus impediscono prod, sirolimus interferisce con signaling
- anti CD25 monoab che blocca CD25, recettore di IL2
- sfingolimod e vabbe
- farmaci citotossici che distruggano celllule linfocitari
CICLOSPORINA A
EFFETTI INDESIDERATI
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NEFROTOX:
ACUTA per vasocostrizione art.afferente (in parte per effetto diretto in parte per disfunzione endotelio -iper prod di endoteline e molto meno NO)
CRONICA per iperfibrosi indotta da TGFβ
Per cui in trapianti di rene è difficile da usare, perchè non capisci se IRA sia dovuta a F o a rigetto=> tocca fare biopsia!
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FARMACOCINETICA
- SOMMINISTRAZIONE: orale, endovenosa solo nel peritrapianto
- BIODISP. ORALE circa 65% ma molto variabile, perchè
1)è troppo lipofila per glicocalice
2)se dieta ricca di lipidi li lega e precepita
3) enterociti hanno enzimi che la metabolizzano (CYP3A4)
4) idem per il fegato!
5) glicoproteina P la estrude, ma può soffrire di competizione
per cui si è passati dalle capsule gelatinose alle microemulsioni , con cui si hanno Cplasmatiche più prevedibili
- DISTRIBUZIONE enorme, si accumula allinizio in linfociti (bene!) ma poi anche a SNC
- ELIMINAZIONE metabolizzato da citocromo CYP3A4==> rischio di
INTERAZIONI! poi escreto via bile!
INDICAZIONI
- TRAPIANTI insieme a GC che potenziano effetto, sono antinfiammatori, consentono di ridurre dosaggio.
- PATOLOGIE AUTOIMUNI
AZIONE:
1) Di norma interazione CD4/APC porta a aumento Ca==> si attiva calcineurina==>defosforila FNCTA==>prod il2 etcetc.
ciclosporina mega lipofila entra e si lega a ciclofillina e insieme sequestrano calcineurina
2) aumenta prod di TGFβ che da un lato spenge infiammo, dall'altro però aumenta fibrosi!
ACCORGENZE
- Interazione con alimenti/altri farmaci
- evitare cambi di formulazione se F funziona
- monitoraggio funzionalità renale
- se serve passare a Tacrolimus, evitare
sovrapposizioni tra i due
- Cplasm va monitorata SEMPRE!
TACROLIMUS
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CONFRONTO vs CICLOSPORINA
funziona meglio nel prevenire rigetto
immunospressore più potente
MA
neurotox e nefrotox >>
può dare diabete insulino dipendente
SIROLIMUS aka Rampacina
MECCANISMO
blocca anche lui il2 ma più in basso. essendo lipofilo entra in cellula e lega FKBP (come tacrolimus) e va a inibire mTOR (che è uno dei target di IL2).
Così facendo blocca prolifero linfociti!
FARMACOCINETICA
super lipofilo, per cui stessa storia di ciclosporina:
non ottima biodisp orale
interazioni con lipidi di idete
distribuzione all'interno di cll di sangue
metabolismo epatico
T1/2 62h
TOX
Aumenta tossicità renale se somministrato con Ciclosp/Tacrolimus (ma non è nefrotox da solo!)
aumenta colesterolo e 3gl
febbre
anemia/leucopenia/trombocitopenia per azione su mTOR
distrubi a TGI
predisposizione a INFZ e neoplasie
induce IPERGLICEMIA perchè blocca anche una prot che regola espressione di GLUT4 (che sta su m.scheletrico). anche GC fanno così per cui occhio!
INDICAZIONI
Trapianto
Neoplasie (ancora in studio)
Prevenzie di chiusura stent (negli "stent medicati) per azione antiproliferativa
MICROFENOLATO MOFETIL
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MECCANISMO è antiproliferativo.
linfociti per fare basi di DNA non possono recuperarlo ma devono sintetizzarlo de novo per forza. quindi bloccando Inosina monofosfato deidrogenasi (enzima fondamentale nella sintesi di purine) cellula non può replicarsi!
essendo un meccanismo diverso puoi associarlo a quelli prima
CINETICA
Sia via orale che endovenosa
fegato attiva profarmaco, c'è ricircolo entero epatico per cui una piccola quota che gira all'infinito
fegato anche glucorona farmaco
eliminato renalmente
INTERAZIONI
Con colestiramina/antiacidi che ne inibiscono assorbimento e ricircolo
tacrolimus inibisce la glucuronazione di farmaco=> Cplasm aumenta!
aciclovir/ganciclovir rudicono eliminazione renale!
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