Métabolisme, p53 et cancer
(Gentric, El Amr, Gligorov)
Métabolisme
Hallmarks of cancer
échapper SI
dérégulation énergie cellulaire
instabilité génomique
inflamma° tumorale
Effet Warburg
Glycolyse 5% +O2 + 85% -O2
=↑ ac lactique c tumor
Zone hypoxie = signalisa° >HIF
HIF1 FT stimule
glycolyse, angiogénèse, érythropoïèse
Production ATP par
glycolyse aérobique + efficace
C prolifératives ac
isoforme M2 pyruvate kinase -actif
Hyp:ROS endommage mito
= - respi mito
=+ glycolyse
Déséquilibre redox=cancers
OxPhos métabolisme
gènes mito oxidative phosphorylation
LOW
glycolyse aérobique+++
HIGH
complexes respi mito +++
Imbalance Redox
Antioxidant +++
source énergie =
réactions anaplérotiques
Hypoxie=HIF =EMT=invasion
source énergie=glucose
Homologous Recombination deficiency
Gln importé/voie Ser via alpha-ketoglutarate
ex cancer pancreas KRAS muté
ex cancers de seins dépendant de voie Ser
acides gras = synthèse Ac nucléiq
+++ mitochondries
promyelocytic leukemia protein PML↑mito respi=↑oxidative stress
PGC1-alpha=régulateur mito respi
meilleure réponse chimio concentionnelle qui ↑ ROS
p53
Chahrazade
Régulateur
MDM2 inhibe p53
Arf inhibe MDM2=active p53
forme muté amyloïdogénique
=propriétés prions
Structure: Trans activation_Proline rich region_DNA binding domain_TetDomain_Cter
Thérapies
activa° p53
cibler enz. activateurs p53
inhiber activateurs MDM2
Oncogériatrie
incidences cancer et mortalité associés ↑
comorbidités
ADME différents
drug drug interaction/polypharmacy
chaperons pharmacologiq
=stabiliser p53 mutants DBD
=p53 fonctionnels
Zn supplément
nanoencapsula° p53
cribage in silico
méthodes de fragments
pro-sénescence
+inhibiteurs cycles cellulaires=induire apoptose