Please enable JavaScript.

Coggle requires JavaScript to display documents.

Гиперандрогенемия (Один из вероятных первично-овариальных факторов…

- - - - У почти 50% больных СПКЯ ароматазная активность снижена вдвое.
        
        Это может служить причиной увеличения числа антральных фолликулов, направленного на поддержание уровня эстрадиола в крови, который может препятствовать "растормаживанию" гонадотропной функции гипофиза.
        
        Увеличение числа антральных фолликулов сопровождается усилением секреции яичниками АМГ, который тормозит активность овариальной ароматазы, что способствует нарушению фолликулогенеза и стероидогенеза в яичниках.
- - - - Пусковой механизм - избыточный синтез андрогенов надпочечниками
        
        При достижение критической массы тела (превышении её) увеличивается конверсия надпочечниковых андрогенов в эстрогены (в печени, мышечной и жировой ткани)
        
        Повышенные эстрогены (эстрон) - гиперсенсибилизация гонадотрофов гипофиза к ГРГ (гонадотропин-рилизинг-гормон), ГРГ увеличивается
        
        Увеличивается ЛГ и ЛГ/ФСГ (ФСГ менее чувствителен к действию ГРГ, в отличие от ЛГ)
        
        Усиленное влияние ЛГ на яичники - повышение продукции андрогенов
        
        Низкий уровень ФСГ приводит к снижению овариальной ароматазы, клетки гранулёзы теряют способность ароматизировать андрогены в эстрогены (н-р, тестостерон в эстрадиол)
        
        1 more item...
    - - Виды:
        
        пререцепторный (аномальный инсулин);
        
        рецепторный (нарушение количества или снижение аффинности рецепторов);
        
        на уровне траспорта глюкозы;
        
        пострецепторный (нарушение передачи сигнала). При СПКЯ, скорее всего.
      - Проведение инсулинового сигнала. Возможные нарушения.
        
        мутация и снижение тирозинкиназной активности субстрата инсулинового рецептора (IRS);
        
        IRS-1 и IRS-2
        
        В базальном состоянии IRS фосфорилирован по серину и неактивен
        
        При контакте с инсулином происходит фосфорилирование по треонину, активация фермента и передача сигнала.
        
        Мутация в гене IRS-2 одновременно с инсулинрезистентностью приводит к гипофункции б-клеток поджелудочной железы и СД 2 типа.
        
        Свободные жирные кислоты и адипокин (фактор некроза опухоли) приводят к фосфорилированию по серину и снижению активности IRS, что ведёт к торможению проведения инсулинового сигнала и развитию гиперинсулинемии.
        
        снижение и нарушение регуляции активности фосфоинозитид-3-киназы (PI3R);
        
        Свободные жирные кислоты, поступая в печень, активируют глюконеогенез, увеличивая продукцию глюкозы, снижают активность фосфатидил-инозитол-3-киназы инсулинового рецептора
        
        Нарушение транспорта глюкозы внутрь клеток приводит к гипергликемии
        
        Печень подвергается постоянному воздействию свободных жирных кислот, что приводит к уменьшению связывания и деградации инсулина гепатоцитами и развитию инсулинорезистентности на уровне печени, к торможению супрессивного действия инсулина на продукцию глюкозы печенью.
        
        Инсулинорезистентность развивается сначала в печени, а затем в мышечной ткани.
        
        нарушение встраивания переносчика GLUT4 в мембраны клеток инсулинчувствительных тканей;
        
        чаще всего блокируется IP-3-киназный путь.
        
        Инсулин снижает уровень гликемии за счёт усиления метаболизма глюкозы (скелетная мускулатура, жировая ткань)
        
        Жировая ткань участвует в метаболизме глюкозы, регулируя уровень свободных жирных кислот в крови и синтезируя адипокины
        
        Адипоциты висцеральной клетчатки имеют высокую плотность глюкокортикоидных рецепторов и низкую плотность рецепторов к инсулну (то есть, высокая чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию инсулина и низкая - к антилиполитическому действию инсулина).
        
        Адипокины и цитокины участвуют в формировании инсулинорезистентности
        
        Выявлена зависимость между уровнем лептина и степенью инсулинрезистентности с учётом изменений объёма жировой ткани. Лептин - связующее звено между адипоцитами и б-клетками поджелудочной железы, стимулирует секрецию инсулина, снижая чувствительность к нему.
        
        Фактор некроза опухоли значительно повышен у больных с ожирением и инсулинрезистентностью. Он регулирует содержание инсулина в крови, замедляя проведение инсулинового сигнала путём активации серинтреонинкиназы.
        Увеличение экспрессии гена ФНО-а в адипоцитах при ожирении увеличивает выраженность инсулинорезистентности.
        ФНО подавляет действие инсулина вследствие увеличения содержания свободных жирных кислот в крови, усиливает продукцию лептина.
      - СПКЯ и инсулинорезистентность
        
        Гетерогенный механизм (инсулин стимулирует продукцию андрогенов в яичниках, но в то же время организм резистентен к инсулину)
        
        Фосфорилирование серина важно в регуляции активности P450c17 в тех тканях, где происходит стероидогенез
        
        Инсулинорезистентность может быть связана с активностью P450c17 за счёт нарушения пути фосфорилирования серина/тирозина.
        
        Один из механизмов инсулинорезистентности при СПКЯ - усиленное инсулинзависимое сериновое фосфорилирование инсулинового рецептора
        
        Возможно, что это один и тот же фактор фосфорилирует и серин P450c17, вызывая гиперандрогенемию, и серин инсулинового рецептора, вызывая инсулинорезистентность.
        Двойственный эффект фосфорилирования серина - один из ведущих патогенетических механизмов СПКЯ на сегодняшний день.
        
        Частично эффект избыточного действия инсулина реализуется через рецепторы ИФР-1
        
        Инсулин и ИФР-1, действуя синергично с ФСГ, стимулируют ароматазную активность, увеличивая синтез эстрадиола.
        Также они увеличивают концентрацию рецепторов ЛГ, усиливая ЛГ-зависимый синтез андростендиона тека- и стромальными клетками.
        Независимо от ЛГ, инсулин и ИФР-1,2 стимулируют выработку андрогенов тека-клтеками
        
        Инсулин на уровне яичника увеличивает число рецепторов к ЛГ в гранулёзных клетках и потенцирует их стероидогенный ответ на гонадотропины
        
        Гиперинсулинемия повышает чувствительность клеток гранулёзы к ЛГ, вызывая лютеинизацию мелких фолликулов, что приводит к остановке роста антральных фолликулов и их атрезии
        
        Инсулин способен подавлять продукцию глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПГ), что приводит к повышению уровня свободных андрогенов в крови
        
        Понижение ГСПГ в крови связано с секрецией свободного тестостерона и, следовательно, биологически активного тестостерона
        
        В результате развивается состояние, характеризующееся гиперандрогенемией и ановуляцией, формируются поликистозные яичники.
      - Оценка степени инсулинорезистентности
        
        Гомеостатический индекс HOMAIR
        
        HOMAIR = (инсулин * глюкозы) / 22,5
        
        Гомеостатический индекс функции поджелудочной железы HOMA bcell
        
        HOMA bcell = 20 * инсулин / (глюкоза-3,5)