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细胞衰老 (细胞衰老的特征 (形态结构变化 (细胞核 (核体积增大，核膜内折, 核纤层Lamin A基因突变—早老症,…

- - - - 膜流动性降低
        
        磷脂含量降低，卵磷脂、鞘磷脂比例下降
        
        膜蛋白运动、功能受限
        
        胆固醇比例上升
    - - 能量代谢降低
        
        mtDNA突变：外因、内部高氧化环境
        
        呼吸链功能受损
      - 数目减少
        
        损伤>新生
      - 结构改变
        
        嵴排列混乱
        
        内膜的通透性增加
    - - RER的核糖体减少
      - 体高尔基功能减退
      - 结构不规则，空泡状
    - - β-半乳糖苷酶活性提高
        【常用生物学标记，衰老研究】
      - 蛋白水解酶活性下降
      - 被降解物沉积为脂褐素
    - - 核体积增大，核膜内折
      - 核纤层Lamin A基因突变—早老症
      - 衰老相关异染色质聚集：点状聚集
      - HP1、H3K9Me含量升高
    - - 脂褐素累积：脂质蛋白质抗水解物质，影响细胞代谢
      - 蛋白质内稳态丧失
        
        分子伴侣表达失衡，蛋白质异常升高
        
        蛋白质降解系统（2）活力下降
  - - - p53
      - 细胞周期检查点
      - CDK inhibitors 表达（p16、p21、p27）
  - - - 细胞因子和趋化因子：IL-1/6/8、MIP
      - 生长因子
      - 蛋白酶：MMP、组织蛋白酶
      - NO等非蛋白可溶性因子
- - - - 重要的抗肿瘤屏障
      - 偏离癌变转化
      - 启动p53-p21、p16-pRb
      - 分泌细胞因子IL-6/8诱导周围衰老
      - 分泌趋化因子，招募T淋巴细胞、NK细胞攻击肿瘤
    - - 分泌肿瘤生长因子：HGF、EGF
      - 分泌MMP促进肿瘤转移
- - - - 调控复制性衰老，可延长细胞寿命
      - 核糖核酸蛋白（RNP）
        逆转录酶爬虫模型
      - 正常细胞中活性低，抑制状态
        精原细胞、干细胞、肿瘤细胞中活性高
  - - - DNA损伤应答
        （DDR）
        
        激活p53
        
        短暂刺激：阻滞细胞周期
        
        细胞死亡
        
        持久刺激：细胞衰老
        
        损伤修复：激活ATM/ATR-H2AX-MDC1-53BP1
        【DNA损伤聚集点】
      - 活性氧应激
        ROS
        
        过氧化物：自由基、H2O2、ROS
        来源：线粒体中的代谢、环境辐射
        
        自由基
        清除途径
        
        膜系统区室隔离
        
        清除酶系：SOD、过氧化物酶
        
        体内的抗氧化分子：VC、VE
        
        氧化应激：ROS产生与清除的动态平衡
      - 癌基因活化
        OIS
        
        Ras基因长期活化
        
        肿瘤抑制因子缺失
  - - - p16-pRb通路
        
        p16-CycD-Cdk4—CycD-Cdk4—Rb
        激活DNA合成所需蛋白质的转录抑制剂
        
        引起细胞周期阻滞
      - p53通路
        
        DD—ATM/R—p53—p21—细胞周期停滞
        
        长时间刺激：细胞衰老
        
        诱因：DNA损伤
    - - NF-κB通路
        
        诱因：DNA损伤、活性氧应激、炎性因子
        
        调控：GATA结合蛋白4
        
        GATA4累积—NF-κB激活—SASP表型基因表达
- - - - 自成熟期开始，机体的结构和功能随增龄而发生的不可逆的退行性变化
      - 特点
        
        遗传性
        
        普遍性：所有细胞，但结果不同
        
        累积性
        
        持续渐进
        
        有害性
      - 水平
        
        整体水平：形态、功能
        
        组织器官
        
        胶原分子间连接增加
        
        纤维结构变硬
        
        蛋白聚糖总量下降，保水力下降
        
        细胞
        
        终末分化细胞：丧失分化的到的功能
        
        可分裂细胞：细胞分裂停止
    - - 典型病症
        
        Werner氏综合征
        
        早老症 progeria/先天性
      - 因疾病或异常因素导致衰老的加速
- - - - 果蝇
      - 线虫
      - 酵母
      - 小鼠
    - - 人皮肤成纤维细胞
      - 人胚肺二倍体成纤维细胞
    - - 细胞有限分裂代数
      - β-半乳糖甘酶染色
      - p21、p16衰老相关基因表达
      - 核染色质形态
      - 端粒长度
      - 氧化应激水平