Sisto IV, sdegnato dal trattamento riservato ai congiurati e soprattutto per l'impiccagione di un ecclesiastico, iniziò una guerra aperta contro Lorenzo: scomunicò questi e i maggiorenti della Repubblica[79]; chiuse e arrestò i membri del banco mediceo romano[63]; si alleò apertamente con Ferdinando I di Napoli, con Siena, Lucca e Urbino; e dichiarò guerra a Firenze, alleata di Milano e di Venezia. Lorenzo, sostenuto dai cittadini[80] e dal clero toscano (che a sua volta scomunicò il papa)[81][82], si accinse alla preparazione della difesa militare. Dopo mesi di lotte estenuanti, in cui la debole Firenze ricevette scarsi aiuti da parte dei suoi alleati e vide la defezione di alcuni generali di ventura da lei inviati[73], la guerra ebbe una svolta nel 1479, quando la coalizione antifiorentina prese, dopo un lungo assedio, Colle Val d'Elsa[83]. Lorenzo, consapevole della situazione, su consiglio di Ludovico il Moro[73] e col consenso della Signoria lasciò di nascosto Firenze, affidando al gonfaloniere Tommaso Soderini il governo dello Stato in sua assenza[84]. Quindi salpò di nascosto dal porto di Vada e si recò coraggiosamente a Napoli il 18 dicembre per trattare con re Ferdinando[84]. Questi, trattenendo onorevolmente per tre mesi l'illustre ospite, sperava che Firenze, davanti alla prolungata assenza di Lorenzo, si ribellasse passando dalla parte del Papa ma, vista la fedeltà dei fiorentini al loro signore, il re napoletano accondiscese alle richieste del Magnifico ritirando le sue truppe dalla Toscana[63][73][85]. A far pressione su Ferdinando fu però anche la nuora Ippolita Maria Sforza la quale, dotata di ottima cultura e dell'abilità politica del padre Francesco, cercò da un lato di mantenere il fratello Ludovico il Moro nell'alleanza con Firenze, dall'altra di convincere il medesimo a continuare le trattative con il re di Napoli per impedire la caduta di Lorenzo in nome dell'antica alleanza che correva fra le due famiglie[86].